TRAITEMENT ANTIEPILEPTIQUE (TAE) ASSOCIE AUX MALADIES OSSEUSES

La majorité des études publiées rapportant l'effet des TAE sur l'os incluent des patients recevant la phénytoine, le phénobarbital, ou l'association des deux. Peu d'études ont évalué l'effet des autres TAE : la Carbamazépine, la gabapentine, la lamotrigine, l'oxcarbazepine, la tiagabine, le topiramate, le valproate, et le zonisamide. Plusieurs études ont démontré que les sujets traités par l'association de plusieurs antiépileptiques (AE), avaient un grand risque d'anomalies du métabolisme osseux comparées à la monothérapie [40,42]; de ce fait, il est difficile de déterminer l'effet propre à chaque antiépileptique au cours de ces études [40,42]

1- La phénytoine, le phénobarbital, le primidone:

Les TAE le plus souvent associés aux anomalies du métabolisme osseux et à la diminution de la densité osseuse sont les inducteurs du système enzymatique du cytochrome P450, comprenant la phénytoine, le primidone, et le phénobarbital [11, 42, 44]. Les premières études rapportant des anomalies osseuses chez les patients sous TAE vers la fin des années 60 et des années 70 ont inclus les patients recevant ces médicaments [38, 54, 56, 57]. Les anomalies biochimiques étaient le niveau bas de Calcium, du phosphate, et de la 25 (OH) D3 et une élévation des marqueurs de formation et de résorption osseuse.

L'activation du système du cytochrome P450 entraîne une augmentation de la conversion de la vitamine D en un métabolite inactif par les microsomes hépatiques, réduisant ainsi la vitamine D active [42,58]. Ceci entraîne une

Densite minérale osseuse chez les épilepstiques : cas témoins

diminution de l'absorption intestinale du calcium, ayant pour résultat une hypocalcémie et une augmentation de la parathormone (PTH) circulante. La PTH augmente alors la mobilisation du calcium et du métabolisme osseux. Des niveaux bas de la vitamine D active et du calcium aussi bien que des taux élevés de PTH ont été décrits chez les adultes prenant des TAE inducteurs enzymatiques tel le phénobarbital, la phénytoine, et le primidone [38-43,45-49,51].

Le traitement par la Phénytoine est associé à une augmentation du métabolisme osseux comme en atteste l'augmentation des marqueurs de formation et de résorption osseuse chez les adultes recevant des TAE [11].

2- Carbamazépine :

Comme la phénytoine et le phénobarbital, la carbamazépine est un inducteur du cytochrome P450 ; cependant, les résultats des études sont contradictoires lorsqu'elles examinent son effet sur le métabolisme et la densité minérale osseuse. Quelques études ont retrouvé des perturbations du métabolisme et de la densité osseuse alors que d'autres n'ont retrouvé aucune anomalie.

Densite minérale osseuse chez les épilepstiques : cas témoins

[61]. Contrairement aux études de Tjellesen et col, les niveaux sériques de la vitamine D étaient significativement inférieurs aux témoins.

Les études sur la masse osseuse ont également rapporté des résultats contradictoires. Dans une étude utilisant l'absorptiométrie monophotonique, la masse osseuse était normale [60]. Chez les adultes traités par Carbamazépine en monothérapie, la DMO déterminée par absorptiométrie n'a pas retrouvé de diminution significative [11]. Bien que la différence ne fût pas significative la DMO dans une étude récente était diminuée chez les hommes et femmes traités par des inducteurs enzymatiques comparés à ceux recevant des médicaments non inducteurs enzymatiques. L'effet sur ceux recevant la Carbamazépine en monothérapie n'a pas été rapporté [4]. La diminution de la masse osseuse corticale mesurée par ultrasonographie au niveau des phalanges a été décrite chez les patients sous Carbamazépine en monothérapie [63,64]. Les résultats contradictoires suggèrent que l'effet exact de la Carbamazépine en monothérapie sur l'os n'a pas été déterminé.

3- Valproate:

Le valproate est un inhibiteur du cytochrome P450, et les données récentes suggèrent qu'il affecte défavorablement l'os. Les premières études qui ont évalué l'effet du valproate sur l'os n'ont pas retrouvé d'anomalie significative [42,47]. Vingt-deux hommes et femmes traités par le valproate en monothérapie n'ont pas de diminution significative du taux de calcium et de la vitamine D [42]. De même, la phosphatase alcaline n'était pas augmentée chez les patients recevant du valproate en monothérapie. Davie et col [47] ont trouvé les mêmes résultats chez des patients institutionnalisés traités avec le valproate.

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Cependant, des études récentes ont retrouvé des résultats différents. Une étude sur 40 adultes ayant reçu le valproate en monothérapie au long court a retrouvé des taux sériques élevés de calcium, des niveaux bas des métabolites de la vitamine D, une augmentation des marqueurs de formation et de résorption osseuse et une DMO diminuée [12]. Le calcium augmenté signe une résorption osseuse plus importante. Des données similaires ont été retrouvées chez les enfants [65,66]. Comme avec le Carbamazépine, d'autres études sont nécessaires pour éclaircir ces nouveaux résultats.

4- Les nouveaux TAE:

Un certain nombre de TAE ont été récemment mis sur le marché ces 10 dernières années. Peu d'études ont évalué l'effet de ces médicaments sur le métabolisme et la densité minérale de l'os. Une étude chez les adultes a évalué l'effet de la lamotrigine, du topiramate, du vigabatrin, et de la gabapentine sur l'os et n'a trouvé aucune anomalie significative [38].

Cependant, puisque la plupart des patients prenaient les nouveaux TAE avec d'autres antiépileptiques et le nombre de ceux qui les prennent en monothérapie est faible (≤ 2), l'effet propre aux nouveaux TAE ne peut être déterminé avec les résultats de cette étude [38] .

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