Traitement

La physiopathologie de la MP et le développement des modèles animaux parkinsoniens ont été la base du développement des stratégies thérapeutiques. Il n’existe aucun traitement préventif des processus de neurodégénérescence à l’origine de la maladie, mais les médicaments existants peuvent aider à contrôler et soulager essentiellement les troubles moteurs. Pour remédier à cette pathologie, trois types d’approches existent :

- Une approche pharmacologique de référence repose sur l’utilisation de la lévodopa (L-dopa), un précurseur de la dopamine. Elle est particulièrement efficace pour atténuer les difficultés de mouvements, les tremblements et la rigidité des membres. L’efficacité de la

dopa diminue avec le temps (Hinz, Stein, et Uncini 2011). L'efficacité du traitement à la L-dopa pour la MP varie énormément d'un individu à l'autre, en fonction de la composition de leur microbiote. La L-Dopa est décarboxylée en dopamine active, mais si le microbiote intestinal métabolise la L-dopa avant qu'elle ne traverse la barrière hémato-encéphalique, le traitement est inefficace. Le gène et les enzymes bactériens responsables de cette biodégradation du médicament est identifié (Maini Rekdal et al. 2019).

- Les agonistes dopaminergiques (AD) imitent les effets de la dopamine, ce médicament est prescrit dès que le diagnostic est établi, il est associé à la L-dopa lorsque la maladie est à un stade avancé. D'autres traitements médicamenteux existent en particulier pour optimiser l'efficacité de la L-dopa (Lees, Hardy, et Revesz 2009)

- Approche thérapeutique neurochirurgicale (Benazzouz et al. 1993) : La stimulation cérébrale profonde consiste en la stimulation électrique à haute fréquence de différents noyaux des ganglions de la base et plus particulièrement du noyau sous-thalamique (NST) dans le contexte de la MP. La stimulation cérébrale profonde se fait grâce à l’implantation bilatérale d’électrodes dans le cerveau qui sont reliées à un stimulateur implantable sous la clavicule qui va permettre l’envoi d’impulsions électriques. Ces stimulations permettent d’améliorer de façon spectaculaire les symptômes moteurs de la maladie et en parallèle réduire les mouvements involontaires associés aux traitements médicamenteux avec des effets secondaires limités (Faggiani et Benazzouz 2017).

2.5. Les causes de la MP

Les causes de la MP n’ont toujours pas été identifiées, bien que le rôle de la génétique, de facteurs environnementaux ou d’une combinaison des deux puisse être mis en évidence. La MP peut également être causée secondairement suite à une exposition à certaines neurotoxines et des affections moins courantes telles que : un infarctus cérébral multiple et des affections dégénératives.

La plupart des cas de MP résultent probablement d'une interaction complexe de facteurs environnementaux et génétiques. Ces cas sont classés comme sporadiques et surviennent chez des personnes sans antécédents apparents de ce trouble dans leur famille. La cause de ces cas sporadiques reste incertaine.

Le rôle des facteurs génétiques dans la MP a été démontré par la découverte de locus41 chromosomiques associés à la maladie et de gènes responsables des formes mendéliennes. Parmi les formes autosomiques dominantes, les gènes SNCA et LRRK2 sont officiellement associés à la maladie. Le gène SNCA joue un rôle central dans la pathogenèse de la maladie et la mutation G2019S de LRRK2 est la plus fréquente dans la population caucasienne. D'autres gènes ont récemment été associés à des formes telles que les gènes VPS35, EIF4G1, etc.

Parmi les formes autosomiques récessives, les gènes PRKN, PINK1 et DJ-1 sont identifiés et les mutations de Parkin représentent 50% des formes précoces de la maladie.

D’autres études se focalisant sur l'ensemble du génome ont identifié des facteurs de susceptibilité au développement de la MP. Les variantes les plus robustes se trouvent dans les gènes SNCA, MAPT et LRRK2.

Des mutations hétérozygotes du gène de la glucocérébrosidase sont également des facteurs de risque de la MP ou peuvent être des mutations causales avec une pénétrance réduite. L’étude de la pathogénie de ces gènes a permis de proposer des mécanismes associés à la neurodégénérescence tels que le dysfonctionnement mitochondrial, le stress oxydatif, l’altération des voies de dégradation des protéines et des organites cellulaires et la perturbation du transport des vésicules.

Le développement actuel des technologies de séquençage de nouvelle génération permet d’identifier de nouvelles variantes associées à la MP et aidera à mieux comprendre les mécanismes associés à la mort neuronale afin de développer des traitements efficaces pour la progression de la maladie (Mutez, Chartier-Harlin, et Destée 2013).

Certains facteurs environnementaux, comme une exposition importante à des pesticides ou à certains métaux lourds et des traumatismes crâniens répétés, peuvent accroître le risque de développer la MP. La plupart des gens n’ont pas de cause environnementale claire pour le diagnostic de la MP et, étant donné que de nombreuses années peuvent s'écouler entre l’exposition à un facteur environnemental et l’apparition de symptômes de la MP, le lien est souvent difficile à établir. Cependant, il semble probable que des facteurs environnementaux

41 En génétique, un locus (pluriel « locus » ou « loci ») est une position fixe (d'un gène ou d'un marqueur génétique) sur un chromosome.

influencent le développement de la maladie de Parkinson, notamment chez les personnes présentant également une susceptibilité génétique.

2.6. Traitement

La physiopathologie de la MP et le développement des modèles animaux parkinsoniens ont été la base du développement des stratégies thérapeutiques. Il n’existe aucun traitement préventif des processus de neurodégénérescence à l’origine de la maladie, mais les médicaments existants peuvent aider à contrôler et soulager essentiellement les troubles moteurs. Pour remédier à cette pathologie, trois types d’approches existent :

- Une des approches pharmacologiques de référence repose sur l’utilisation de la lévodopa (L-dopa), un précurseur de la dopamine. Elle est particulièrement efficace pour atténuer les difficultés de mouvements, les tremblements et la rigidité des membres. L’efficacité de la dopa diminue avec le temps (Hinz, Stein, et Uncini 2011). L'efficacité du traitement à la L-dopa pour la MP varie énormément d'un individu à l'autre, en fonction de la composition de leur microbiote. La L-Dopa est décarboxylée en dopamine active, mais si le microbiote intestinal métabolise la L-dopa avant qu'elle ne traverse la barrière hémato-encéphalique, le traitement est inefficace. Le gène et les enzymes bactériens responsables de cette biodégradation du médicament est identifié (Maini Rekdal et al. 2019).

- Les agonistes dopaminergiques (AD) imitent les effets de la dopamine, ce médicament est prescrit dès que le diagnostic est établi, il est associé à la L-dopa lorsque la maladie est à un stade avancé. D'autres traitements médicamenteux existent en particulier pour optimiser l'efficacité de la L-dopa (Lees, Hardy, et Revesz 2009)

- Approche thérapeutique neurochirurgicale (Benazzouz et al. 1993) : La stimulation cérébrale profonde consiste en la stimulation électrique à haute fréquence de différents noyaux des ganglions de la base et plus particulièrement du noyau sous-thalamique (NST) dans le contexte de la MP. La stimulation cérébrale profonde se fait grâce à l’implantation bilatérale d’électrodes dans le cerveau qui sont reliées à un stimulateur implantable sous la clavicule qui va permettre l’envoi d’impulsions électriques. Ces stimulations permettent d’améliorer de façon spectaculaire les symptômes moteurs de la maladie et en parallèle réduire les mouvements involontaires associés aux traitements médicamenteux avec des effets secondaires limités (Faggiani et Benazzouz 2017).