Topographie des faces terminales

La technique de préparation des échantillons AFM utilisée dans cette partie pour l'observation des faces latérales ne permet pas d'observer directement les faces terminales des cristaux. Cependant, les images des cristaux obtenus à 2°C, font apparaître des motifs de croissance qui peuvent être considérés comme des micro-cristaux ou des macro-marches. Dans les deux cas leur orientation cristallographique sera la même que celle du cristal parent au PCO près. Il devrait alors être possible de remonter ainsi à l'orientation cristallographique de la face terminale correspondant. Les marches perpendiculaires à l'axe d'allongement de l'aiguille, observées (Figure D - 21) forment un angle de 105° avec la face supérieure du cristal. Cet angle correspond bien à celui qui est attendu sur la morphologie prédite par le modèle des énergies d'attachement entre les faces latérales et terminales qui est de 107° (Annexe D-2).

Cependant dans la majorité des cas les extrémités des micro-cristaux sont des formes arrondies (Figure D - 22.b et Figure D - 20.f). Le mécanisme d'apparition de ces motifs peut être multiple (effet de taille, phénomène lié au séchage, à la sursaturation, …) et seules des observations in situ pourraient permettre de le déterminer mais celles-ci sont rendues très difficiles par l'évaporation du solvant au cours de l'expérience.

L'observation des faces terminales a nécessité la mise au point d'une seconde technique de préparation. Cette technique particulière de préparation requiert l'utilisation, comme solvant de cristallisation, d'un mélange Propan-2-ol/eau. Ceci ayant une conséquence sur la nucléation et la croissance des cristaux d'Irbesartan, les observations réalisées seront traitées dans la partie sur les additifs.

III.4 Discussions

L'observation d'agglomérat d'aiguille se retrouve de manière systématique dans le cas des cristaux aciculaires et sur les cristaux d'une autre molécule étudiée, le SR28043. Cet intermédiaire de synthèse intervient dans l'élaboration du principe actif de la Dronedarone servant pour le traitement de l'arythmie cardiaque et dont la formule développée est présentée en Figure D - 24.a. Les cristaux obtenus dans le méthylchlorobenzène (MCB) sont des agglomérats d'aiguilles (Figure D - 24.b). Le système cristallise sous deux phases connues la phase A (faciès aciculaire) et la phase B qui est un monosolvate du monochlorobenzène (faciès plaquettaire). La phase étudiée est la phase A cristallisant, comme dans le cas de l'Irbesartan, sous forme d'agglomérats d'aiguilles. Les motifs de surface observés en microscopie optique et en microscopie électronique à balayage font apparaître des microcristaux qui ont crû ou qui se sont agglomérés suivant l'axe aciculaire (Figure D - 24.c et d). Les mécanismes de croissance de ces cristaux sont donc similaires à ceux de l'Irbesartan. Cependant le bout de l'aiguille observée sur la figure (Figure D - 24.e) est constitué de trois cristaux qui ont cru de manière orientée les uns par rapport aux autres laissant apparaître deux plans de composition originels (PCO). L'image en microscopie optique de la Figure D - 24.f, confirme ces observations, la présence d'angles rentrants montre que les cristaux sont formés de macles de croissance.

500 µm 500 µm a b 100 µm 100 µm c d 200 µm 200 µm e f Figure D - 24 : a) formule chimique de la molécule de SR28043, images en microscopie optique des cristaux de SR28043 forme A dans une solution d'éthanol, b) à l'équilibre à 23°C,

d) et f) après croissance, c) et e) images en microscopie électronique à balayage des cristaux obtenus dans les mêmes conditions.

Les vitesses de croissance des faces terminales mesurées dans le cas des cristaux d'Irbesartan montrent que la croissance nécessite à chaque fois une sursaturation critique avant de débuter. Le modèle de croissance Birth and spread a permis de corréler les cinétiques mesurées à celle données par le modèle.

Le mécanisme de croissance des faces terminales est donc un mécanisme par germination bidimensionnelle de type Birth and spread.

De plus, aucune croissance des faces latérales n'a été observée avant l'apparition de la nucléation secondaire. Ceci implique que la formation de nouveaux cristaux nécessite moins d'énergie (c'est-à-dire une différence de potentiel, fournie par la sursaturation, moins importante) pour le système que la croissance couche par couche des faces latérales (par un mécanisme de croissance de type BCF ou par germination 2D).

Il est donc intéressant pour interpréter ces résultats de comparer les mécanismes rencontrés lors de la croissance d'aiguilles et ceux proposés dans le cas des macles de croissance, où la formation se fait par "regular over et intergrowths". Deux mécanismes sont alors distingués :

Cas 1 : un mécanisme par syneusis, dans lequel les cristaux nucléent, croissent individuellement, puis s'agglomèrent suivant une direction particulière.

Cas 2 : un défaut de nucléation pour lequel une molécule s'incorpore de manière anormale au bord d'un gradin, et les molécules suivantes viennent s'assembler en position de macles suivant une orientation cristallographique particulière.

Dans le cas de l'épitaxie, la croissance tridimensionnelle intervient lorsque l'énergie d'interaction entre le germe et le support sur lequel il se dépose est inférieure à l'énergie que cette molécule peut avoir avec son propre cristal (dans le cas de l'homoépitaxie, le cristal nuclée sur lui-même).

Dans notre cas l'interaction avec le support ne peut pas être la cause de ce mécanisme étant donné qu'il n'y a pas de changement de support. En revanche la formation de germe tridimensionnel se retrouve favorisée par rapport à la croissance bidimensionnelle. Il faut donc que le germe tridimensionnel soit stabilisé. Ceci peut se produire en considérant le germe de croissance bidimensionnel comme anisotrope ou le devenant suite à l'action d'une impureté sur sa croissance. Ce mécanisme empêche le germe bidimensionnel d'atteindre sa taille critique dans une direction de croissance, une accumulation de marches se produit. Ces marches en atteignant un volume critique donneront naissance à un germe tridimensionnel. Ceci peut être observé sur la Figure D - 22.b, .c et .d où des microcristaux vont croître de manière orientée ou désorientée.

Cependant un mécanisme par syneusis est aussi possible, dans ce cas le germe se forme indépendamment au sein de la solution et s'agglomère ensuite à la surface d'un second cristal (Figure D - 24.c et .d). Cette agglomération se faisant de manière orientée ou désorientée. Pour cette deuxième approche, la probabilité pour un cristal de s'orienter de manière cristallographique par rapport au support dépendra de la mobilité de celui-ci, donc de paramètres tels que l'agitation, la forme du cristal et en particulier de son anisotropie.

Toutefois il est aussi possible qu'en fonction de la sursaturation et de l'hydrodynamique du réacteur, les deux phénomènes apparaissent (Figure D - 23).

Ainsi à faible sursaturation, le deuxième cas (défaut de nucléation) serait prédominant alors qu'à plus forte sursaturation, ce serait le premier cas (syneusis).

V. INGENIERIE DE LA CRISTALLISATION DE