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VII. PEUT-ON CHANGER NOTRE APPROCHE
THERAPEUTIQUE DE LA REPONSE COMPLETE ?
D’un côté, nous avons assisté à l’avènement de la réponse pathologique complète des adénocarcinomes invasifs du rectum après RCT néoadjuvante avec un pourcentage important, ,et dont les différentes études ont prouvé les résultats oncologiques excellents et extrêmement promoteurs. D’un autre coté la protectomie qui est une intervention standardisée pour le cancer du rectum expose le patient à un risque de morbidité évalué entre 20 et 30%, avec des séquelles fonctionnelles dont les plus fréquentes sont les digestives, les séquelles urinaires et sexuelles restant occasionnelles. A la lumière de tous ces éléments, est-il légitime de proposer une attitude expectative évitant une chirurgie mutilante ?
Tout d’abord, quelles sont les pistes pour apprécier la réponse tumorale sans examen anatomopathologique de la pièce de proctectomie avec curage ganglionnaire ?
Toucher rectal : peut être pris en défaut, avec, surtout, une surévaluation du reliquat tumoral. Dans une étude récente, le toucher rectal avait repéré 3 réponses complètes sur les 14 [ 88].
Rectoscopie avec biopsies : les biopsies sont également prises en défaut dans une étude prospective portant sur 46 patients, la concordance entre les biopsies et l’examen anatomopathologique final n’était que de 59 %. Les biopsies étaient en effet négatives chez 11 des 16 patients chez qui un reliquat tumoral était finalement retrouvé sur la pièce opératoire [89] .
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IRM et échoendoscopie : sont la référence pour la réévaluation de la tumeur primitive, en particulier pour la recherche de l’envahissement ganglionnaire. L’évaluation du staging ganglionnaire est en effet un élément pronostique majeur dictant la suite de la prise en charge des patients. Or les remaniements post radio-chimiothérapie représentent un obstacle pour apprécier objectivement la réponse, avec, souvent, une surévaluation de l’extension de la maladie. Dans une méta-analyse récente [90], la sensibilité de l’IRM en pré-thérapeutique pour l’appréciation du stade tumoral était de 50 %, sa spécificité 91 %, et pour la détection des adénopathies, la sensibilité était de 77 %, la spécificité de 66 %. Apres radio-chimiothérapie, la valeur prédictive négative de l’IRM atteignait 80 %.
Scanner et Pet- Scan : ne permettent pas d’évaluer la réponse avec précision en raison de l’inflammation locale. Ceci vaut autant pour l’appréciation de la tumeur primitive que pour l’envahissement ganglionnaire [91] .
Parallèlement, les techniques de résection endoscopiques par dissection sous-muqueuse ont également fait avancer les possibilités de résection trans-anale. Ces approches mini-invasives ont été proposées pour une réévaluation systématique de la réponse à la radiochimiothérapie en effectuant une macro-biopsie de la zone tumorale en réponse supposée. Cette attitude est séduisante sur le plan conceptuel, mais se heurte à plusieurs limites. La plus importante est qu’elle ne permet qu’une exploration de la tumeur primitive. Or, l’envahissement ganglionnaire est une donnée au moins aussi importante que l’envahissement de la tumeur primitive [92].
NB : Un des paramètres importants est le délai post-traitement pour évaluer la réponse. Une fois la période inflammatoire passée de quelques semaines, les données de l’examen clinique sont probablement plus fiables. Cette idée provient des équipes qui ont proposé cette approche sur une période prolongée bien que non évaluée clairement dans la littérature [79] .
69
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Le centre qui se concentre sur ce domaine est Sao Paulo. Dès 2004,
Habr-Gama [16-70-71-72]et al ont décrit une approche : l’approche « Watch and Wait ».
Ils ont apporté comme nouveauté de délivrer trois cures de chimiothérapie, par 5-FU intraveineux, durant les neuf semaines séparant la fin de la radiochimiothérapie de l’évaluation tumorale. À partir de 29 cancers du rectum qui étaient initialement des T3 (83 %) N0 (86 %), le taux de réponse clinique complète est très important car il intéresse 19 patients sur 29 soit 65 % de la population. L’hypothèse soulevée par Angelita Habr-Gama pour expliquer ce taux très important de réponse complète serait la sélection des tumeurs (petit T3 N0) et la délivrance de 5FU durant la période d’attente de dix semaines.
Au terme de la 10e semaine, une évaluation de la réponse clinique tumorale était faite. Cette évaluation était basée sur les données du toucher rectal, de la rectoscopie rigide, de l’IRM et du PET/Scan.
Toute tumeur résiduelle était référée pour chirurgie radicale. Les patients ayant une réponse clinique complète n’étaient pas d’emblée opérés. Ils étaient rigoureusement suivis pendant au moins 12 mois afin de guetter les moindres signes d’évolution tumorale. Tous les patients suspectés d’évolution tumorale, étaient adressés pour résection locale trans-anale, premièrement dans un but diagnostique. Une lecture de la pièce était pratiquée : si le résultat anatomopathologique de la pièce était ypT0, les patients étaient suivis rigoureusement ; si, par contre, il existait un résidu tumoral, l’équipe pratiquait une chirurgie radicale secondairement.
En suivant ce protocole très rigoureux, un total de 99 patients a évité la chirurgie. Avec un suivi de 60 mois, cette cohorte a développé 13 récidives (13%des cas). Les récidives étaient endo-rectales pour 5 cas (5 %) ; systémique pour 7 patients (7 %) et mixte pour 1 cas. Les 5 patients avec une récidive locale endo-rectale ont été ≪ rattrapés ≫ par une chirurgie radicale.
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Le taux de survie à 5 ans et de survie sans récidive sont respectivement de 93 et 85 %. Ces résultats ont induit des questions dans le monde chirurgical et oncologique du cancer du rectum.
En effet, si des expériences précédentes avaient été rapportées, c’est la première fois qu’un protocole de surveillance était proposé à des patients qui auraient été opérés. A ce stade, il fallait miser sur un succès équivalent à la chirurgie par une stratégie conservatrice et déjà faire l’impasse sur un examen anatomo-pathologique de la pièce de proctectomie.
Figure 21 : Approche « Watch and Wait » Chimiothérapie à base de 5FU + Leucovorine
administrée tous les 21 jours incluant la période après la radiothérapie
3 jours 3 jours 3 jours 3 jours 3 jours 3 jours
21 jours Chimiothérapie Réévaluation de stade TNM 6 semaines 9 semaines Période de repos évaluation de stade TNM
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Figure 22 : Algorithme de suivi de l’approche « Watch and Wait »[73]
Wynn et al. ont [74] envoyé un questionnaire aux membres de l’Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland (ACPGBI). Cent vingt-deux membres
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Soixante-dix pour cent des chirurgiens ont confirmé qu’ils ne remettraient pas en cause l’indication chirurgicale chez des patients sans facteur de risque opératoire, présentant une réponse clinique complète.
Quatre-vingt-six des chirurgiens consultés mettaient en doute la valeur du compte rendu anatomopathologique concluant à une pièce stérilisée. Les auteurs concluaient qu’en 2010, il n’y avait pas de consensus pour définir une réponse clinique complète et que la majorité des chirurgiens colorectaux du Royaume-Uni ne souhaitait pas proposer une prise en charge non chirurgicale à ces patients, même très sélectionnés.
Pour les résultats des études récentes qui ont été faites pour explorer cette
stratégie, l’étude réalisée par Pr Rehnhan du Royaume-Uni [93] , publiée en 2015
à comparé les résultats entre les patients ayant bénéficié de la stratégie « attendre et surveiller » après RCC à la RCT (109 cas ) et les patients ayant bénéficié d’une chirurgie radicale post-RCT. Cette étude a objectivé qu’une proportion importante des patients atteints de cancer du rectum gérés par la stratégie attendre et surveiller, sans chirurgie majeure ni colostomie définitive n’ont pas perdu la sécurité oncologique à 3ans :
Survie sans récidives à 3ans à 88% pour la patients sans résection rectale contre 78% pour les patient ayant bénéficié d’une prtectomie .
Survie globale à 96% pour les patients sans résection et 87% pour les patients ayant bénéficié d’une résection rectale.
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Encore en 2015, une étude rétrospective réalisée par Pr R. K. Smith aux Etats-Unis [94] , avait comme but de comparer les résultats entre les patients traités par RCT ayant atteint une RCC et opté pour une surveillance vigilante au résultats de ceux qui avaient une réponse pathologique complète post protectomie. Cette étude a objectivé que la surveillance peut être une option sure qui évite une morbidité associée au traitement chirurgical et préserve les résultats oncologique.
Un essai clinique français dont les résultats sont actuellement en cours d’analyse, a comparé de façon prospective et randomisée la chirurgie radicale avec l’exérèse locale de la cicatrice tumorale après traitement néo-adjuvant (essai GRECCAR 2) [95]. Dans cette étude, seules des tumeurs < 4 cm étaient incluses, imposant déjà une sélection des patients. Après radio-chimiothérapie, en cas de réponse clinique (évaluée sur une cicatrice de moins de 2 cm) la randomisation était effectuée entre chirurgie radicale et résection locale de la cicatrice tumorale. Le critère principal de jugement est un score intégrant récidive, décès, morbidité et séquelles fonctionnelles. Les résultats préliminaires sont comme suit [76]:
Parmi les 71 malades opérés avec TME, 40% avaient une pièce opératoire stérilisée et tous les cas ypT0-1 étaient ypN0.
Parmi 74 malades traités par exérèse locale 26 (35%) présentaient une lésion résiduelle ypT2 ou R1 et ont été réopérés par TME.
Au total 38% des patients ont pu conserver leur rectum
Les résultats en termes de rechute locale et de survie seront connus prochainement.
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La préservation d’organe est une stratégie possible chez des patients sélectionnés. Le principal obstacle reste l’évaluation de la réponse complète. En attendant les résultats de l’essai GRECCAR 2, on ne dispose pas d’études randomisées validant un protocole d’évaluation et de suivi qui serait applicable en routine. Compte tenu du risque carcinologique encouru, cette approche ne peut être proposée qu’à des patients chez qui le risque opératoire paraît trop important pour entreprendre une proctectomie. Dans tous les cas, une information claire doit être délivrée au patient en termes de risques encourus et d’avantages possibles d’une telle stratégie. L’adhésion à un suivi très régulier doit aussi être clairement exposée.
Au jour d’aujourd’hui, le standard de la proctectomie totale avec excision complète du mésorectum qui offre un taux de survie et de guérison maximal reste de mise pour tout patient ne présentant pas de facteurs de risque opératoire majeurs, qu’il y ait ou pas de réponse clinique complète.[76]
Avec la discordance importante entre la réponse clinique complète et la réponse histologique complète d’une part, et le risque des récidives, que ça soit locales ou à distance, qui est toujours présent même pour les malade ayant eu une réponse histologique compète, l’approche thérapeutique n’est pas exclue de tout débat, [78] tout en sachant que différer l’acte opératoire et laisser évoluer un foyer cancéreux résiduel après traitement néoadjuvant peut avoir des conséquences en termes de morbidité et il est nécessaire de multiplier les essais randomisés pour :
Décrire les moyens d’évaluation de la réponse tumorale après traitement néoadjuvant ainsi que leurs valeurs prédictives .
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Elaborer une définition standard de la réponse clinique compléte. Développer des biomarqueurs pour sélectionner les candidats, à l’instar
des marqueurs moléculaires de réponse à la chimiotherapie, pour atteindre une meilleure connaissance de la biologie de la tumeur propre à chaque patient.
Créer un sous-groupe de patients dont les critères sont nettement et clairement établis et pratiquement recherchables qui pourraient peut-être bénéficier de l’absence de chirurgie radicale.
77
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L’impact majeur de La réponse pathologique complète après RCT sur les résultats oncologique est clairement établi et elle est devenue le facteur pronostique majeur des adénocarcinomes rectaux. Cela nous poussé à changer l4objectif de la RCT. C’est le temps d’élaborer de nouveaux protocoles dont le but principale serait non seulement d’augmenter la résécabilité et le taux de conservation sphinctérienne avec diminution du risque de récidive locale mais aussi d’augmenter le taux de réponse pathologique complète.
Partant de ces résultats qui mettent la lumière sur l’excellent pronostic des patients ayant bien répondu au traitement néoadjvant, et au-delà du concept d’ optimisation du traitement néo-adjuvant, le débat actuel porte sur la remise en cause de l’indication du traitement chirurgical radical chez ce sous groupe de
patients dits bien répondeurs à la RCT néoadjuvante . Restera donc à définir des
critères cliniques et paracliniques qui permettraient d’éviter aux patients ce traitement chirurgical .
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Résumé
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RESUME
Titre : Réponse tumorale complète après radio-chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer du rectum quel devenir à moyen et à long terme
Auteur : CHERGUI Hasnae
Rapporteur : Pr Abdelmalek HRORA
Mot clés : Cancer du rectum, radio-chimiothérapie néoadjuvante, réponse complète clinique et pathologique, devenir , pronostic .
Introduction : L’efficacité croissante du traitement néoadjuvant dans le Cancer du
rectum a permis une stérilisation complète de la tumeur . L’objectif de notre étude est d’évaluer l’impact de cette réponse complète sur la survie et les résultats oncologiques.
Matériels et méthodes : Il s’agit d’une analyse rétrospective sur cancer du rectum
effectuée à la clinique chirurgicale C entre le premier Janvier-2004 et le 31 Décembre 2013. Nous avons inclus les patients ayant une tumeur située à moins de 9cm de la marge anale , non métastasique, ayant reçu un traitement néoadjuvant opérés selon la technique de résection totale du mésorectum à visée curative .
Résultats : Parmi les 105 malades inclus, nous avons eu 13,3% de réponse tumorale
complète, dont l'âge médian était de 58 ans (28 à 76 ans). On a comparé les probabilités cumulatives d’un suivi avec contrôle de 3ans de survie sans maladie, survie sans récidives locales, survie sans récidives à distance ainsi que la survie globale entre les patients ayant une réponse complète à la Radio-chimiothérapie et ceux qui n’ont pas eu . notre taux de survie sans maladie est de 90,9% chez le groupe ayant une réponse pathologique complète contre 67,7% chez l’autre groupe.
Conclusion : Nous croyons qu'une PCR après radio-chimiothérapie est indicative d'un
bon pronostic avec moins de risque de récidive locale et à distance ainsi qu’une meilleure survie globale en comparaison avec des patients ayant des tumeurs qui répondent moins.
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ABSTRACT
Title : Complete tumoral response after neo-adjuvant radio-chemotherapy in rectal cancer : what mid-term and long-term outcome
Autor : CHERGUI Hasnae
Thesis tutor : Pr Abdelmalek HRORA
key words : Rectal cancer, neo-adjuvant radiochemotherapy, complete clinical and
pathological response, outcome, prognosis
Introduction : The increased efficiency of neo-adjuvant treatment in rectal cancer
allowed a complete tumoral sterilization. The aim of our study is to evaluate the impact this complete response has on survival and oncological results.
Patients and methods : This is a retrospective analysis carried out by the surgical
clinic C between the first of January 2004 and the 31st of december 2013 about rectal cancers.
We have included all the patients presenting with a non metastatic cancer, located less than 9mm away from the anal margin, who have received a neo-adjuvant treatment and who underwent a total mesorectal resection procedure for curative purposes.
Results : Among the one hundred and five patients included, 13,3% had a complete
response. Their median age was 58 years ( 28 to 76 years ). We compared the cumulative probabilities of a follow-up with a three-year evaluation of the survival without disease, the survival without local recurrence, the survival without distant recurrence and the global survival for both patients who presented with a complete response after radio-chemotherapy treatment and those who did not. Our survival rate without disease is 90,9% in the group with the complete pathological response, and 67,7% in the other group
Conclusion : We think that a complete pathological response after radio-chemotherapy
treatment indicates a good prognosis, with less local and distant recurrences and an increased global survival in comparison with patients presenting with less responsive .
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Annexes
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96
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