Thérapies ciblées

La forte production de VEGF tumoral due à l’inactivation de VHL dans la plupart des ccRCC sporadiques et héréditaires a conduit au développement de plusieurs molécules anti- angiogéniques, ciblant le VEGF circulant ou ses récepteurs. Cinq de ces agents ont été approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) pour le traitement des ccRCC métastatiques (Jonasch et

al. 2014) (Tableau 2). De plus, des mutations au niveau des gènes codants pour les protéines de la

voie PI3K/Akt/mTOR se produisent régulièrement dans les ccRCC, suggérant l’importance de cette voie dans la carcinogenèse rénale et initiant le développement d’inhibiteurs de mTOR, dont deux ont été approuvés par la FDA pour le traitement des ccRCC métastatiques (Cancer Genome Atlas Research 2013) (Tableau 2).

3.4.1. Le bevacizumab

Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le VEGF-A, communément appelé VEGF, dont l’utilisation a été approuvée par l’EMA (European Medicines Agency) en 2005 et par la FDA en 2009. En premier lieu, une étude clinique de phase II a montré l’efficacité du bevacizumab dans le traitement des ccRCC métastatiques (Yang et al. 2003a). Par la suite, deux études cliniques de phase III ont évalué l’efficacité du bevacizumab en combinaison avec l’interféron-α (Escudier et al. 2007b, Rini et al. 2008). Ces deux études ont montré une augmentation de la survie sans progression des patients traités avec cette association par rapport

à ceux traités avec l’interféron-α seul, justifiant l’utilisation de cette bithérapie en première intention pour le traitement des ccRCC métastatiques de bon et moyen pronostic. Aucune étude clinique de phase III visant à évaluer l‘efficacité du bevacizumab en monothérapie n’a été publiée ou planifiée à ce jour (Jonasch et al. 2014).

3.4.2. Les inhibiteurs de récepteurs tyrosine-kinase (TKI)

Le sorafenib est inhibiteur des récepteurs VEGFR2, VEGFR3, PDGFRβ, c-Kit et FLT3 (Fms-Like

Tyrosine kinase 3). Son utilisation a été approuvée par l’EMA en 2006 et par la FDA en 2005 pour le

traitement des ccRCC. Une étude clinique de phase III a montré que le sorafenib, en comparaison avec un placebo, permet d’augmenter la survie sans progression de patients préalablement traités par une immunothérapie, puisqu’elle passe de 2,8 mois avec le placebo à 5,5 mois avec le sorafenib (Escudier et al. 2007a).

Le sunitinib est inhibiteur des récepteurs VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRβ, c-Kit et FLT3 dont l’utilisation pour le traitement des ccRCC a été approuvée par l’EMA et par la FDA en 2006. En effet, une étude clinique randomisée a montré que la survie sans progression est de 11 mois chez les patients traités avec le sunitinib contre 5 mois chez les patients traités avec l’interféron-α (Motzer et al. 2007).

Le pazopanib est un inhibiteur des récepteurs VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRβ et c-Kit approuvé par l’EMA en 2010 et par la FDA en 2009 pour le traitement des ccRCC. Une étude clinique randomisée de phase III a évalué l’efficacité du pazopanib en comparaison avec un placebo chez des patients ayant déjà été traités par une immunothérapie, et a mis en évidence une survie sans progression de 7,4 mois chez les patients traités avec le pazopanib contre 4,2 mois chez les patients traités avec le placebo. Chez les patients n’ayant pas été traités par immunothérapie, la survie sans progression est de 11,1 mois avec le pazopanib et de 2,8 mois avec le placebo (Sternberg et al. 2010). Récemment, une étude a mis en évidence une survie globale similaire chez des patients atteints d’un ccRCC traités au pazopanib ou au sunitinib en première intention (Motzer et al. 2014).

L’axitinib est un inhibiteur spécifique des récepteurs VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3 approuvé par l’EMA et par la FDA en 2012 pour le traitement des ccRCC réfractaires à d’autres traitements. En effet, une étude clinique randomisée de phase III a révélé une survie sans progression de 6,7 mois chez les patients traités par l’axitinib contre 4,7 mois chez les patients traités par le sorafenib (Rini

3.4.3. Les inhibiteurs de mTOR

Le temsirolimus a été approuvé par l’EMA et par la FDA en 2007 pour le traitement des ccRCC. Il est actuellement utilisé en première intention chez des patients atteints d’un ccRCC de mauvais pronostic. En effet, une étude clinique randomisée de phase III a mis en évidence une survie globale de 10,9 mois chez les patients traités avec le temsirolimus contre 7,3 mois chez les patients traités par l’interféron-α et 8,4 mois chez les patients traités par la combinaison de ces deux molécules. Cette étude a été effectuée chez des patients atteints d’un ccRCC de très mauvais pronostic, présentant des métastases dans plusieurs organes, et n’ayant pas forcément subi une néphrectomie cytoréductive (Hudes et al. 2007).

L’everolimus a été approuvé par l’EMA et par la FDA en 2009 pour le traitement des ccRCC réfractaires au sunitinib et/ou au sorafenib. En effet, une étude clinique randomisée de phase III a montré l’efficacité de l’everolimus chez des patients n’ayant pas répondu aux anti-angiogéniques. Dans cette étude, la survie sans progression des patients traités à l’everolimus était de 4 mois contre 1,9 mois pour les patients ayant reçu un placebo (Motzer et al. 2008). Aucune donnée ne supportant l’utilisation de l’everolimus en première intention pour le traitement des ccRCC, cette molécule est actuellement utilisée en deuxième ou en troisième intention.

Tableau 2. Recommandations de l’Association Européenne d’Urologie et de la Société Européenne d’Oncologie Médicale pour le traitement des ccRCC (2014).

Traitement de 1ère _{intention Traitement de 2}ème _{intention Traitement de 3}ème _intention

Bon pronostic

Après échec d’un TKI: Après échec d’un TKI :

Sunitinib Axitinib Everolimus

Pazopanib Sorafenib

Bevacizumab + Interféron-α Everolimus

Après échec de l’interféron : Après échec d’un inhibiteur de mTOR :

Axitinib Sorafenib

Sorafenib Everolimus Pronostic moyen

Après échec d’un TKI :

Sunitinib Axitinib Everolimus

Pazopanib Sorafenib Après échec d’un inhibiteur de mTOR :

Everolimus Sorafenib

Mauvais pronostic

Temsirolimus N’importe quelle thérapie ciblée

Sunitinib Pazopanib

Doses : Interféron-α: 9MU trois fois par semaine en sous-cutané ; Bevacizumab : 10mg/kg deux fois par semaine en intraveineux ; Sunitinib : 50mg/j pendant 4 semaines per os ; Temsirolimus : 25mg une fois par semaine en intraveineux ; Pazopanib : 800mg/j per os ; Axitinib 5 à 7mg deux fois par jour per os; Everolimus : 100mg/j per os. mTOR : mammalian target of rapamycin ; TKI : tyrosine kinase inhibitor. D’après Ljungberg 2015 & Motzer 2014.