Thérapies ciblées contre les glioblastomes non vectorisée

1.1. Les inhibiteurs de voie de signalisation

L’amélioration des connaissances des voies de signalisation impliquées dans la

cancérisation, a permis l’élaboration de nouvelles molécules améliorant l’efficacité et la

sélectivité des chimiothérapies classiques. Ces nouveaux traitements inhibent les voies

pro-prolifératives induites par les facteurs de croissance, les cytokines et les hormones,

particulièrement actives dans les glioblastomes.

Des études ont ainsi mis en évidence une hyper activation des voies impliquant le

facteur de croissance plaquettaire (PDGF), le facteur de croissance épidermique (EGF) et la

voie impliquant la phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) (Sathornsumetee and Rich 2008)

Figure 17 : Voies de signalisation ciblées dans le traitement des glioblastomes.

(Sathornsumetee and Rich 2008). Il existe de nombreuses voies de signalisation impliquées

dans les mécanismes d’oncogenèse. Ces voies représentent autant de cibles potentielles pour

le développement de thérapies destinées à bloquer ces voies et éliminer les cellules

cancéreuses.

•

Les anticorps monoclonaux

La fixation des facteurs de croissances comme le VEGF et l’EGF par des anticorps

conduit à inhiber l’activation du VEGFR-2 et de l’EGFR.

Les glioblastomes sont des tumeurs richement vascularisées et apparaissent comme

des candidats aux thérapies anti-angiogéniques. Le bevacizumab (Avastin®) qui est un

anticorps recombinant humanisé ciblant le VEGF, a été approuvé par la FDA en 2009, Le

bevasizumab peut être utilisé seul ou associé à une chimiothérapie et/ou une radiothérapie

(Vredenburgh et al. 2007; Kreisl et al. 2009; Lai et al. 2011)

Dans 40 à 50 % des gliomes diagnostiqués, il a été observé que l’EGFR était

surexprimé ainsi que sa forme alternativement épissée, active constitutivement (l’EFGRvIII).

Un anticorps dirigé contre l’EGFR, le cetuximab, a montré son efficacité à inhiber la

croissance tumorale dans un modèle murin (Eller et al. 2005) mais n’a pas montré son

efficacité à inhiber les glioblastomes chez les patients traités probablement en raison de

l’activation de cette voie par des facteurs de croissance redondants (Combs et al. 2007;

Hasselbalch et al. 2010)

•

Les inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase

De nombreuses molécules, mimant l’ATP, empêchent la phosphorylation de

récepteurs à activité tyrosine kinase et ont montré leur efficacité à inhiber la croissance

tumorale.

L’imatinib (Gleevec™) inhibe l’activité tyrosine kinase du PDFR, de c-kit et de la

kinase bcr-abl et a montré son efficacité pour traiter les leucémies myéloïdes chroniques. La

croissance de lignées de glioblastomes humains, dans le cerveau de souris immunodéprimées,

est inhibée par l’administration orale de l’imatinib (Killic et al. 2000). L’administration de

l’imatinib, en combinaison d’une radiothérapie, à des souris transplantées avec des lignées de

glioblastomes humains inhibe la croissance tumorale en bloquant l’activité du PDFR et en

induisant l’apoptose (Geng et al. 2006). Une étude clinique de phase II a montré l’efficacité

de l’imatinib en conjonction avec l’hydroxyurée pour retarder l’apparition de récidives chez

des patients atteints de glioblastomes récurrents (Reardon et al. 2005).

D’autres inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase de l’EGFR, comme l’erlonitinib et le

gefitinib, ont été testés pour le traitement des glioblastomes. Une étude clinique de phase II

sur des patients a montré que l’administration de gefitinib à des patients retardait dans 17%

des cas la récidive des glioblastomes après 6 mois de traitement (Reardon et al. 2005).

•

Les inhibiteurs des effecteurs intracellulaires.

Différentes molécules sont actuellement développées afin d’inhiber le fonctionnement

de protéines intervenant dans la transduction des signaux come la voie Ras-Raf-MEK-ERK

qui est impliquée dans la prolifération, la différenciation et la motilité cellulaire et hyperactivé

dans les gliomes (Shaw and Cantley 2006).

L’inhibition de l’ancrage de la protéine G Ras à la membrane plasmique par des

inhibiteurs de la farnésylation, comme le Tipifarnib™, conduit à inhiber l’activation de cette

voie et a montré sa capacité à induire un état pré-apoptotique favorisant l’action de la

radiothérapie sur des lignées de cellules de gliomes humaines radio-résistantes (Delmas et al.

2002). Le Tipifarnib® inhibe l’expression et l’activité de la métalloprotéinase-2 (MMP-2)

dans des tumeurs de cellules gliales humaines de la lignée U-87 xénogreffées à des souris. En

outre, ce traitement touche aussi les cellules endothéliales et provoque une normalisation de la

vascularisation tumorale conduisant à une diminution de l’hypoxie (Delmas et al. 2002).

Des essais de phase clinique I/II ont montré que le Tipifarnib™ retardait l’occurence

de récidive de patients préalablement atteints de glioblastomes (Cloughesy et al. 2006).

Une voie de signalisation, très impliquée dans les glioblastomes, est la voie

PI3K-Akt-mTor (Figure 18). L’activation d’un récepteur à activité tyrosine kinase, comme le VEGFR-2

par exemple, conduit au recrutement de la PI3K et à son rapprochement avec la membrane. La

PI3K peut alors catalyser la formation de PIP2 en PIP3. Le PIP3 permet à son tour le

recrutement de la protéine Akt et sa phosphorylation. Le facteur de transcription Akt ainsi

activé favorise la prolifération, la survie et la migration des cellules cancéreuses (Cully et al.

2006).

La phosphatase PTEN (phosphatidylinositol-3-kinase-phophatase with tensine

homology) catalyse la déphosphorylation du PIP3 en PIP2 conduisant à l’inactivation de la

voie Akt. Des études ont montré que dans 43% des gliomes de patients, la PTEN était mutée,

conduisant à l’hyper activation de la voie PI3K-Akt (Ang et al., 1999).

Figure 18 : Les voies de signalisation Ras-Raf-MEK-ERK et PI3K-Akt. (Cully et al.

2006)

De plus, l’activation de la voie PI3K est associée à un mauvais pronostic chez les

patients atteints de gliomes (Chakravarti et al. 2004).

La perifosine, un alkylphospholipide (Kondapaka et al. 2003), inhibe la fixation de

Akt au PIP3 et conduit à l’inhibition de l’activation de la phosphorylation de Akt et Erk1/2 de

cellules gliales humaines et induit un arrêt du cycle cellulaire. Le traitement par

administration orale de perifosine, seule ou en combinaison avec le témozolomide de souris

transplantées (intracrânienne) avec des progéniteurs gliaux murins modifiés génétiquement et

présentant une hyper-activation de Akt et de Ras, réduit la croissance tumorale (Momota et al.

2005). Une seule étude clinique pour le traitement des glioblastomes humains est

actuellement en cours (Sathornsumetee et al. 2008).