LA TEP-IRM

A. Principes

L’imagerie hybride tomographie par émission de positons / imagerie par résonance magnétique (TEP- IRM) est une nouvelle modalité d'imagerie qui est devenue disponible récemment dans la pratique clinique.

Il s’agit d’une approche simultanée, c’est-à-dire, l’existence d’une caméra TEP IRM de GE (General Electric) capable de combiner une caméra TEP temps de vol et IRM 3T de manière simultanéeavecune fusion TEP-IRM immédiate.

37 Figure 9. TEP-IRM (DES Radiologie Imagerie fonctionnelle et hybride – 6/12/2016)

Un système TEP IRM simultanée est un anneau TEP nouvelle génération inséré dans une IRM peu ou pas modifiée.

La caméra TEP-IRM, grâce notamment à la technique de temps de vol, est plus sensible et a une meilleure résolution spatiale. La notion de temps de vol signifie simplement que, pour chaque événement d'annihilation, nous notons le moment précis où chaque photon est détecté et on calcule la différence. Étant donné que le photon le plus proche arrivera d'abord à son détecteur, la différence de temps d'arrivée aide à définir l'emplacement de l'événement d'anni-

38 hilation le long de la ligne entre les deux détecteurs.Cette technique de temps de vol, par ail- leurs, permet d’avoir des acquisitions plus courtes et d’injecter une moins grande quantité de radio pharmaceutique.

La TEP-IRM permet d’avoir une étude multiparamétrique optimale, avec des informations ana- tomiques, fonctionnelles et moléculaires en un seul examen ; deux examens diagnostics en une seule session ; une amélioration du confort du patient, de la quantification des images et de la visualisation des structures cérébrales de petites tailles.

B. Difficultés techniques posées par rapport à la TEP et l’IRM seules

Les technologies traditionnellement utilisées dans les détecteurs TEP n’étant pas compatibles avec le champ magnétique de l’IRM, une série de défis technologiques a dû être résolue pour mettre au point les systèmes TEP-IRM. Les évolutions techniques entre TEP-IRM et TEP ou IRM seules, portent essentiellement sur la TEP.

En effet, il a fallu modifier les caméras TEP pour pouvoir les rendre compatibles au champ magnétique de l’IRM, en raison du champ magnétique empêchant le fonctionnement des tubes photomultiplicateurs.

Les tubes photomultiplicateurs ont donc, été remplacés par des photodiodes (tubes à composerélectronique). Ces détecteurs ne sont pas sensibles au champ électromagnétique et ils ont une résolution de temps suffisamment rapide pour générer des informations TOF (Time Of Flight). Ils présentent l’avantage d’être plus compact mais sont très sensibles à la température. Un défi technique dans l'imagerie hybride TEP-IRM est la correction d’atténuation des images d'émission de la TEP basées sur l’IRM (correction d’atténuation des rayons gamma par les tissus biologiques), nécessaire pour une mesure quantitative précise de la concentration de l'activité du traceur.

39 Les principaux facteurs dégradant l’image TEP sont l’atténuation et la diffusion des photons à l’intérieur du champ de vue. Pour détecter une paire de photons en coïncidence, aucun des deux photons ne doit avoir subi d’atténuation, alors que la fraction atténuée des paires de gamma émises à partir du centre du corps d’un patient peut être supérieure à 90 %. Ainsi, la reconstruc- tion d’images quantitatives en TEP nécessite une correction précise de l’atténuation. Grâce au scanner couplé des machines TEP/TDM, la génération d’une carte de coefficients d’atténuation pour des photons de 511 keV peut être obtenue rapidement, et permettre de corriger de l’atté- nuation les images d’émission.

En TEP-IRM, la correction d’atténuation des photons se heurte à plusieurs problèmes :

 Les valeurs d’intensité de l’image IRM reflètent la densité des protons et les propriétés

de relaxation tissulaire, sans relation directe entre le signal mesuré en IRM et le coeffi- cient d’atténuation linéaire à 511 keV. Les méthodes de correction d’atténuation en TEP-IRM sont donc basées sur la segmentation des tissus en classes auxquelles sont attribués des coefficients d’atténuation prédéfinis pour chaque classe.

 Les séquences d’IRM standard donnent un signal très faible dans les os (qui est le tissu

le plus atténuant dans l’organisme) et le poumon en raison de la faible densité de protons et du T2 très court de ces tissus. Par conséquent, ces différents tissus ne peuvent pas être différenciés sur la base du signal IRM à partir de séquences standard, alors que leurs coefficients d’atténuation gamma respectifs sont très différents.

 Du matériel additionnel tel que les antennes de radiofréquence et les câbles sont présents dans le champ de vue du TEP et sont sources d’atténuation.

La correction d’atténuation en TEP-IRM est aujourd’hui le plus souvent réalisée grâce à des méthodes de segmentation à partir de séquences Dixon, qui donnent des images en pondération

40 eau et graisse(67). La segmentation permet de délimiter les tissus sans signal (air, tube digestif et poumon), et leur attribuer une valeur de coefficient d’atténuation. Ces méthodes n’intègrent cependant pas l’atténuation par l’os. Des méthodes basées sur des atlas, issues de bases de don- nées comparatives TDM/IRM, peuvent être utilisées au niveau cérébral, pour améliorer la pré- cision de la correction d’atténuation en prenant en compte l’os du crâne(68). Des travaux sont en cours pour intégrer l’atténuation par l’os dans les méthodes de correction grâce notamment aux séquences à temps d’écho ultra court (séquences UTE et ZTE).

En octobre 2015, la première TEP-IRM clinique de France a été installée à la Pitié Salpêtrière. L’achat de l’appareil a été financé par la Fondation pour la Recherche sur Alzheimer (FRA) et part des grands donateurs privés. L’activité TEP-IRM est mixte avec 50% de créneaux cliniques et 50% de créneaux recherche. L’activité TEP-IRM clinique fait l’objet d’une mission d’évaluation par l’ARS. En 2016, 1110 examens TEP-IRM cliniques ont été réalisés, dont 900 en neurologie.

L’objectif de cette étude était d’évaluer la performance diagnostique de la TEP-IRM clinique pour le diagnostic de maladie d’Alzheimer, selon les critères diagnostiques les plus récents intégrant la positivité des biomarqueurs du LCR.

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Partie 2 : Matériels et Méthodes

I. Patients :

Nous avons inclus, dans cette étude rétrospective, tous les patients hospitalisés entre janvier et juin 2016 et ayant passé une TEP-IRM dans le cadre de l’exploration de troubles cognitifs, pour lequel on disposait derésultats debiomarqueurs du LCR, et d’un compte-rendu d’hospitalisation avec une conclusion diagnostique.

II. Informations Cliniques :

A partir des comptes rendus d’hospitalisation nous avons collectés les données cliniques sui- vantes des patients: le sexe, l’âge, les facteurs de risques cardiovasculaires(46,68), la durée d’évolution des troubles, le Mini Mental State Examination (MMSE) (69). Pour catégoriser les 48 patients, nous avons pris le diagnostic final mentionné dans le compte rendu d’hospitalisa- tion. Ce dernier s’appuyait sur les données cliniques, l’imagerie et les biomarqueurs du LCR. Les 34 patients ayant pour diagnostic final une maladie d’Alzheimer avaient tous des biomar- queurs dans le LCR positifs.

III. Biomarqueurs du LCR :

Le LCR était obtenu après ponction lombaire de 10mL de LCR collecté dans des tubes de polypropylène. Les échantillons étaient centrifugés et stockés à -80°C dans l’heure suivant la ponction.

La quantité des biomarqueurs Tau, P-Tau et Aβ42 était mesurée par méthode ELISA (Innoge- netics) selon les instructions du fabricant. La positivité des biomarqueurs était définie par un rapport P-Tau/Aβ1-42 > 0.11 (39,40).

42 IV. Protocole d’acquisition TEP-IRM

Pour tous les patients, on disposait d’une imagerie TEP-IRM réalisée sur une machine TEP/IRM SIGNA (GE Healthcare) qui combine une technologie TEP temps de vol avec des photomultiplicateurs au silicium, et une IRM 3T.

Après l’injection de 2MBq/kg de 18-Fluorodésoxyglucose (18-FDG), chaque patient restait dans le noir, au calme, pendant 20 minutes, en maintenant une température corporelle normale, avant que l’acquisition TEP-IRM soit réalisée.

Le protocole IRM comprenait des acquisitions 3DT1(TR/TE= 7,3/3,1ms; résolution spatiale 1x1x1mm); 3DFLAIR (TR/TE=10500/138ms ;résolution spatiale 1x1x1,6mm) ; 3DSWAN (TR/TE :56,9ms/23,1-53,4ms ;résolution spatiale 0,6x0,6x3,2mm), et axiales diffusion (TR/TE :9863ms/74,8ms ;résolution spatiale 1,9x1,5x3mm).

L’acquisition TEP-FDG (2 MBq/kg) centrée sur le cerveau a été réalisée simultanément aux séquences IRM avec un pas de lit de 16 minutes (champ de vue axial de 24,4 cm). Les reconstructions étaient réalisées avec l’algorithme Point Vue FX (8 itérations, 28 sous- ensembles, fréquence de coupure 3 mm). La correction de l’atténuation était basée sur un atlas TDM.

V. Analyse des images :

Nous avons comparé successivement 3 sessions de lectures successives.

La première lecture était une lecture IRM morphologique seule réalisée par deux neuroradiologues (S.B.&A.B.). La deuxième lecture était une lecture métabolique du TEP-FDG réalisée par deux médecins nucléaires (S.-R.T.&M.-O.H.). La troisième lecture incluait les deux modalités d’imagerie et était réalisée par un neuroradiologues et un nucléariste (A.B.&M.- O.H.).

43 Les lecteurs ont effectué toutes les lectures en aveugle du diagnostic clinique ; la seule infor- mation clinique disponible était l’âge du patient. Pour chaque session de lecture, chaque lecteur donnait indépendamment le diagnostic le plus probable parmi ceux-ci : Maladie d’Alzheimer (MA) ; Dégénérescence Lobaire Fronto-Temporale à variant comportemental (DLFT-bv) ; Aphasie Progressive Primaire Non Fluente (nf-PPA) ou sémantique (sv-PPA) ; Maladie Vas- culaire isolée (MV), normal et inclassable. Pour chaque patient, les lecteurs devaient choisir un seul diagnostic et devaient mettre un niveau subjectif de confiance diagnostique (1 : possible ; 2 : probable). Toutes les lectures ont été réalisées sur le PACS (Carestream, Rochester, NY). Sur les séquences FLAIR d’IRM, la présence d’hypersignaux FLAIR de la substance blanche était estimée selon le score de Fazekas et Schmidt à 3 grades (0 : absence d’anomalie de signal ; 1 : multiples hypersignaux FLAIR aspécifiques ; 2 : multiples hypersignaux FLAIR de la subs- tance blanche péri ventriculaire et sous corticale peu confluents ; 3 : plages en hypersignal FLAIR confluentes)(70). (Figure 10)

44 VI. Volumétrie automatique des hippocampes

Nous avons utilisé le logiciel NeuroQuant (San Diego, CA) pour évaluer quantitativement la moyenne normalisée du volume hippocampique (15).Le logicielNeuroQuantest un logiciel commercial (norme CE et FDA) qui effectue une segmentationautomatique des différentes structures du cerveau,et notamment des hippocampes. Neuroquant utilise des méthodes de seg- mentation similaires à celles du logiciel Freesurfer, maisà la différence de Freesurfer, il repose sur l’utilisation d’un atlas anatomique probabilistique, permettant de mieux prendre en compte les variations anatomiques inter-individuelles, notamment chez les patients âgés ; de plus, il

45 intègre des méthodes de correction d’intensité et d’artefact spécifiques à chaque type de ma- chine IRM.Les volumes hippocampiques étaient exprimés à la fois sous forme non ajustée et ajustée en pourcentage au volume intracrânien total(71,72).

VII. Analyses statistiques

Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant le logiciel GraphPad Prism 7.0 (San Diego, CA). Les volumes hippocampiques ont été comparé entre les groupes MA et non-MA en utilisant le test de Mann-Whitney. Les concordances inter observateurs ont été établies par le test du kappa pondéré de Cohen. La sensibilité, la spécificité et la Balanced Accuracy (moyenne de la sensibilité et de la spécificité) ont été calculées pour chaque session de lecture et pour chaque groupe diagnostique.

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Partie 3 : Résultats

I. Caractéristiques de la population

Les caractéristiques des patients sont détaillées dans le tableau 2.

La majorité des patients avaient un diagnostic de MA (n=34 ; 70.8%). Au sein de ce groupe de patients atteints d’une MA, il y avait 23 présentations cliniques mnésiques, 10 langa- gières et 1 frontale. Parmi les 14 autres patients, il y avait 5 sv-PPA (10.4%), 3 DLFT-bv (6.3%), 3 considérés comme ayant des troubles fonctionnels (6.3%), 2 nf-PPA(4.2%), et 1 maladie vasculaire (2.1%).Les biomarqueurs étaient toujours positifs dans le groupe MA et toujours négatifs dans le groupe non MA, par définition.Une atteinte vasculaire (grade de Fazekas et Schmidtsupérieur ou égal à 2) était constatée chez 14 patients et 1 patient avait une séquelle d’AVC.

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Tableau 2.Caractéristiques des patients

Ensemble des pa- tients

Patients MA Patients non MA

Nombre 48 34 14 Age (Moyenne, SD) 65,0 (9,0) 66.0 (9.0) 63.0(9.0) Sexe (F/H) 27/21 19/15 8/6 Durée d’évolution (moyenne, SD) 4,0 (3,0) 4.0 (3.0) 4.0(1.0) MMSE (Moyenne, SD) 20 (7) 19 (7) 22 (5) FdRCV (Médiane, nombre de patient dans chaque catégorie 0-3) 1 0 : 2 patients 1 : 23 patients 2 : 16 patients 3 : 5 patients NC : 2 patients 1 1 : 17 patients 2 : 12 patients 3 : 3 patients NC : 2 patients 1 0 : 2 patients 1 : 6 patients 2 : 4 patients 3 : 2patients Grade de leu- coaraiose (Fazekas et Schmidt) (Médiane, nombre de patients dans chaque catégorie 0-3 ) 1 0: 8 patients 1: 26 patients 2:12 patients 3:2 patients 1 0: 5 patients 1: 19 patients 2:9 patients 3:1 patient 1 0: 3 patients 1: 7 patients 2:3 patients 3:1 patient Nombre de pa- tients avec des sé-

quelles isché- miques

1 1

II. Concordance inter-observateur

La concordance observateur pour le diagnostic de MA était de k=0,432 pour les 2 lectures IRM, et de k=0,704 pour les 2 lectures TEP-FDG.

48 III. Performances diagnostiques de la TEP-IRM

A. Identification des patients MA et non MA

La lecture de la TEP-IRM a permis d’identifier les patients MA et non MA avec unemeilleure performance diagnostique en comparaison des lectures de l’IRM ou de la TEP-FDG seules La lecture de la TEP-IRM a correctement identifié 29patients MA (vrais positifs) sur 34, et a correctement identifié11 patients non MA (vrais négatifs) parmi les 14 patients ayant des biomarqueurs négatifs. La sensibilité de la lecture du TEP-IRM était supérieure à celle de la TEP-FDG ou de l’IRM seules, et sa spécificité était supérieure à celle de l’IRM seule et égale à celle de la TEP-FDG seule. (Tableau 3). La lecture de la TEP-IRM a permis, dans un plus grand nombre de cas,d’établir le bon diagnostic avec un haut niveau de confiance (33 cas en PET-IRM, contre 30 cas en TEP FDG et 20 cas en IRM).

Tableau 3. Performances diagnostiques de la TEP-IRM (MA versus non MA)

VP FN VN FP Se/Sp/BA IRM 22 12 10 4 64,7%/71,4%/68,1% NdC=2 _(50,0%) 11 _(58,3%) 7 _(90,0%) 9 _(75,0%) 3 TEP-FDG 27 7 11 3 79,4%/78,6%/79,0% NdC=2 _(77,8%) 21 _(71,4%) 5 _(81,8%) 9 _(66,7%) 2 TEP-IRM 29 5 11 3 85,3%/78,6%/82,0% NdC=2 23 (79,3%) 4 (80,0%) 10 (90,9%) 1 (33,3%)

NdC : Niveau de Confiance ; Se : sensibilité ; Sp ; spécificité ; BA : Balanced Accuracy. VP : vrais positifs ; FN : faux négatifs ; VN : vrais négatifs ; FP : faux positifs.

49 B. Erreurs diagnostiques : faux positifs

Il y avait 3 patients faux positifs ;identifiés à tort comme MAà la lecture de la TEP-IRM alors que les biomarqueurs étaient négatifs.

- Le premier patient avait un diagnostic clinique de maladie vasculaire isolée. Il était âgé de 57 ans, présentait une hypertension artérielle,un MMSE à 21et des troubles cognitifs évoluant depuis 3ans.La lecture de l’IRM avait conclu à une maladie vasculaire isolée en raison d’une importante leucopathie de grade 3 associée à une dilatation ventriculaire et de nombreux microsaignements superficiels et profonds,mais celle de la TEP-FDG avait concluà une maladie d’Alzheimeren raison d’un hypométabolisme modéré du cortex associatif, notamment en postérieur. La lecture consensuelle de l’imagerie TEP-IRM concluait à une maladie d’Alzheimer, associée à une atteinte vasculaire (Figure 10).

- Le deuxième patient faux positif avait un diagnostic clinique de DLFT-bv. Il était âgé de 69 ans, avait un MMSE à 18 et ses troubles évoluaient depuis 5 ans.Les lectures de l’IRM et de la TEP-FDG seules diagnostiquaientune maladie d’Alzheimer en raison d’une atrophie modérée temporale et pariétale bilatérale en IRM et d’un discret hypométabolisme du cortex associatif postérieur droit et gauche et frontal droit.Il existait aussi une leucopathie de grade 3 en IRM (Figure 11).

- Le troisième patient, âgé de 60ans, avait un diagnostic cliniquede trouble fonctionnel (trouble du langage sans substrat organique retenu) évoluant depuis 3 ans, avec un MMSE à26. L’IRM concluait à une imagerie normale et la TEP-FDG à une maladie d’Alzheimer en raison d’un hypométabolisme associatif postérieur. La lecture consensuelle retenait le diagnostic de maladie d’Alzheimer. Il n’y avait pas d’atteinte vasculaire en IRM.

50 Figure 11. Exemples de 2 patients identifiés à tort commeayant une maladie d’Alzheimer en PET IRM,et ayantune atteinte vasculaire marquée :

A (Fusion TEP-FDG et 3DT1), B (Séquence FLAIR), C (Séquence Swan) : Patient de 57 ans, ayant des biomarqueurs négatifset un diagnostic clinique de maladie vasculaire isolée, présentant une importante leucopathie de grade 2associée à une dilatation ventriculaire et de nombreux microsaignements superficiels et profonds en IRM, avec en TEP-FDG un hypométabolisme modéré du cortex associatif, notamment en postérieur.

D (Fusion TEP-FDG et 3DT1), E (Séquence FLAIR) : Patiente de 69 ans, ayant des biomarqueurs négatifset un diagnostic clinique de possible DLFT-bv débutante, présentant une leucopathie de grade 2 en IRM et un discret hypométabolisme du cortex associatif postérieur droit et gauche et frontal droit.

C. Erreurs diagnostiques : faux négatifs

Il y avait 5 patients faux négatifs ;identifiés à tort comme non MA à la lecture de la TEP-IRM alors que les biomarqueurs étaient positifs.

- Pour un patient, la lecture de la TEP IRM avait conclu à une sv-PPA. Ce patient était âgé de 77ans, et présentait des troubles de la mémoire épisodique peu évolutifs ayant débuté 20 ans auparavant (MMSE : 24).Les lectures IRM et TEP-FDG seules et lalecture consensuelle TEP-

51 IRM concluaient à une démence sémantique en raison d’une atrophie temporale antérieure prédominant à gauche sans atteinte vasculaire associée (grade 1 de Fazekas, absence de lacune, de microsaignement ou de séquelle d’AVC) et d’un hypométabolismedu cortex associatif postérieur en TEP-FDG (Figure12).

Figure 12. Patient MA diagnostiqué comme démence sémantique en TEP-IRM : TEP-FDG (A,C) et fusion TEP-FDG et 3DT1 (B, D).

Patient de 77ans, avec biomarqueurs positifs présentant des troubles de la mémoire épisodique associé à des troubles de la mémoire de travail et des troubles sémantiques. En TEP-IRM, atrophie et hypométabolisme des pôles temporaux prédominant à gauche, sans hypométabolisme du cortex associatif postérieur, interprété comme une démence sémantique.

Parmi les 4 autres patients diagnostiqués comme normaux en imagerie :

-Nous avions un patient de 66 ans, présentant une maladie d’Alzheimer de variante frontale des troubles cognitifs mnésiques inauguraux, évoluant depuis 3 ans, secondairement associés à des troubles du comportement avec un MMSE à22. Un autre patient de 56 ans, avec des troubles mnésiques depuis environ 6 ans et un MMSE à 23.Pour ces deux patients, les lectures IRM et

52 TEP-FDG seules n’observaient pas d’atrophie, d’atteinte vasculaire ou d’hypométabolisme et concluaient à une imagerie normale avec une lecture consensuelle TEP-IRM le confirmant. La troisième patiente était âgée de 83anset avait un syndrome amnésique associé à des troubles des fonctions exécutives et instrumentales depuis 4ans avec un MMSE bas à 12. La lecture IRM concluait à une maladie d’Alzheimer en raison d’une importante atrophie diffuse, y était associée une leucoaraiose de grade 2 et des microsaignements profonds ; mais la lecture de la TEP-FDG n’observait aucun hypométabolisme et était interprétée comme normale. La lecture consensuelle TEP-IRM concluait à une imagerie sans atteinte neurodégénérative.

La quatrième patiente était âgée de 79ans, elle présentait des troubles du langage de type aphasie logopénique d’installation insidieuse depuis 1 an. La lecture IRM concluait à une maladie d’Alzheimer sur une atrophie hippocampique, maisil n’y avait pas d’hypométabolisme à la lecture de la TEP-FDG seule, et la lecture consensuelle TEP-IRM était interprétée comme normale.

D. Diagnostics autres que la MA

14 patients avaient des biomarqueurs négatifs, et des diagnostics cliniques autre que la MA. Pour 8 patients, la lecture de la TEP-IRM était concordante avec le diagnostic clinique final, avec un niveau de confiance diagnostique élevé pour la totalité des cas. Parmi ces 8 patients, il y avait 5 démences sémantiques (100% des démences sémantiques), 2 troubles fonctionnels (66.7% des troubles fonctionnels) et 1 DLFT-bv (33.3% des DLFT-bv).

Pour 6 patients, la lecture de la TEP-IRM était discordante avec le diagnostic clinique final.Pour 3 patients, la lecture de la TEP-IRM avait conclu à une MA (voir ci-dessus, section B du paragraphe II des résultats), et pour les 3 autres patients, la TEP IRM était interprétée comme normale :

53 présentait des troubles du comportement avec un MMSE à 22. La lecture IRM concluait à une maladie d’Alzheimer et celle de la TEP-FDG seule à une imagerie normale. La lecture consensuelle TEP-IRM était interprétée comme normale.

Les 2 autres patients avaient pour diagnostic clinique une aphasie non fluente. Le premier était âgé de 70 ans, présentait des troubles de l’élocution évoluant insidieusement depuis 4ans, avec un MMSE à 14. Le mécanisme sous-jacent restait discuté (DCB ou DLFT). La lecture IRM s’orientait sur une maladie d’Alzheimer et celle de la TEP-FDG vers une imagerie normale. La lecture consensuelle concluait à une imagerie normale.

Le second était âgé de 49 ans et avait une nf-PPA lentement évolutive depuis 3ans, avec un MMSE à 27. La lecture IRM ne permettait de conclure à un diagnostic (inclassable) et la lecture de la TEP-FDG était considérée comme normale. Le consensus de la lecture TEP-IRM