Pourcentage du nombres des souches Kp (n=117)
3.4. Techiques nouvelles :
3.4.1-Détection biochimique rapide :
Cette technique de diagnostic rapide est le Carba NP test (Carbapenemase Nordmann-Poirel test). Le principe du test repose sur la mise en évidence d’une acidification du milieu lors de l’hydrolyse de l’imipénème par une carbapénémase. L’indicateur de pH change de couleur (du rouge au jaune) lorsque le milieu devient acide, traduisant la présence d’une carbapénémase. Ce test a été largement évalué (testé sur plus de 4000 souches d'entérobactéries de sensibilité diminuée aux carbapénèmes) et possède une excellente spécificité et une excellente sensibilité. [118]
Figure 22 : Test rapide conçu par Nordmann et Coll [118].
3.4.2-Spectrométrie de masse assistée par Laser :
Depuis quelques années, la spectrométrie de masse de type MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization Time-Of-Flight) se développe dans les laboratoires de microbiologie clinique. Cette technologie permet l’identification rapide et précise en routine des principaux micro-organismes isolés à partir, soit de colonies obtenues en cultures, soit directement de certains prélèvements (hémocultures, urines). D’autres applications sont également développées : le typage des souches, la recherche de facteurs de virulence ou
encore de marqueurs de résistance aux antimicrobiens combinaison avec les techniques nucl
Cette technique spectrométrique nécessite une mise au point fine, du personnel particulièrement entraîné et un spectromètre de masse. Le principe de la technique est basé sur la détection des ions moléculaires, après mise en contact pendant quelques heures (en général 2
solution de carbapénème et bombardement par un faisceau laser qui va emporter les ions dans un accélérateur vers un détecteur. Le temps de vol permettra de différencier les pics correspondants. En m
l’ertapénème est le plus utilisé. La disparition du pic correspondant au carbapénème testé et de l’apparition d’un pic correspondant au(x) produit(s) d’hydrolyse de ce même carbapénème permet de conclure en faveur de l présence de carbapénémase(s).
Figure 23: Principe de la t
encore de marqueurs de résistance aux antimicrobiens ; et récemment, sa combinaison avec les techniques nucléiques.
Cette technique spectrométrique nécessite une mise au point fine, du personnel particulièrement entraîné et un spectromètre de masse. Le principe de la technique est basé sur la détection des ions moléculaires, après mise en s heures (en général 2-3h) de la souche à tester avec une solution de carbapénème et bombardement par un faisceau laser qui va emporter les ions dans un accélérateur vers un détecteur. Le temps de vol permettra de différencier les pics correspondants. En matière de détection de carbapénémase, l’ertapénème est le plus utilisé. La disparition du pic correspondant au carbapénème testé et de l’apparition d’un pic correspondant au(x) produit(s) d’hydrolyse de ce même carbapénème permet de conclure en faveur de l présence de carbapénémase(s). (Figure 23) [118-119]
Principe de la technique MALDI-TOF à partir de colonies isolée [119]
; et récemment, sa
Cette technique spectrométrique nécessite une mise au point fine, du personnel particulièrement entraîné et un spectromètre de masse. Le principe de la technique est basé sur la détection des ions moléculaires, après mise en 3h) de la souche à tester avec une solution de carbapénème et bombardement par un faisceau laser qui va emporter les ions dans un accélérateur vers un détecteur. Le temps de vol permettra de atière de détection de carbapénémase, l’ertapénème est le plus utilisé. La disparition du pic correspondant au carbapénème testé et de l’apparition d’un pic correspondant au(x) produit(s) d’hydrolyse de ce même carbapénème permet de conclure en faveur de la
4-Epidémiologies des EPC et commentaires :
La résistance aux carbapénèmes chez les bacilles à Gram négatif (BGN), en particulier, par production de carbapénémases transférables, est un problème majeur de santé public. En effet, les infections à bactéries productrices de carbapénémases, dont les EPC dominées par Kp, entraînent de véritables situations d’impasse thérapeutique et sont directement responsables d’une surmortalité [2].
Les Etats-Unis sont le premier pays à avoir isolé une EPC. Sur une période de 6 ans (2000-2005). La prévalence de souches porteuses du gène KPC était de 0.15% sur tout le territoire des Etats Unis mais avec une variation selon les régions [92]. Sur une étude faite dans 4 hôpitaux de New York City, ont été identifiées 51 EPC sur 8885 Entérobactéries testées soit une prévalence de 0.57%, avec une prédominance de Kp suivie de Citrobacter freundii [115]. Dans une autre étude faite en 2009 concernant la même région, il a été dénombré 378 KPC sur les 997 Kp isolées soit une prévalence de 38% [93]. Cette grande variabilité est due d’une part à la diversité des études et d’autre part à la diffusion épidémique de ce type de carbapénémase.
Les pays de la méditerranée sont aussi concernés par ce problème d’ERC. En Grèce, sur une période de 15 mois, ont été retrouvés 61 isolats de KPC chez 22 malades sur plusieurs prélèvements, confirmés par le test de Hodge modifié, l’E-test et la PCR [120]. En Espagne, une étude menée en décembre 2011, a identifié 62 souches de Kp qui provenaient majoritairement de prélèvements urinaires. C’étaient des carbapénémases de type OXA-48 identifiées par PCR [121]. Ce qui rejoint notre série, tant sur la nature du prélèvement majoritaire que sur le profil OXA-48 très fortement suspecté. Au Liban, une étude a été effectuée pour rechercher les carbapénémases par méthodes phénotypiques et
par PCR sur des isolats d’entérobactéries BLSE. Quatorze (14) Kp sur 572 et 24
E.coli parmi 2243 étaient résistantes à l’ertapénème et la résistance aux autres
carbapénèmes était variable [122]. Dans une étude réalisée en Tunisie, ont été identifiées 5 souches d’EPC sur les 21 souches à BLSE testées. C’étaient 4 Kp et un Citrobacter freundii exprimant toutes OXA-48 [123]. En Turquie, dans étude réalisée par méthodes phénotypiques et génotypiques, on a trouvé 10 souches ERC (9 Kp et 1 E.coli) sur 92 souches à BLSE testées (26 Kp et 66 E.coli) soit une prévalence de 10.8% et c’étaient aussi des carbapénémases type OXA-48 selon l’étude génotypique [124].
Ces trois études libanaise,turque et Tunisienne rappellent notre série car elles rapportent le même profil phénotypique que nous avons rencontré ; c’est-à-dire des Kp BLSE exprimant une résistance aux carbapénèmes. Ainsi il est plus probable que nos souches soient des Kp produisant des carbapénémases du type OXA-48. Ceci est d’autant plus probable que, partout dans le monde, actuellement, les OXA-48 like sont les carbapénémases prédominantes. L’Afrique du Nord, dont le Maroc, en est un foyer endémique réservoir [90,121-124]
Avec l’épidémiologie actuelle des KpRC et les EPC en général, les efforts au niveau des hôpitaux doivent se focaliser sur la prévention puisque le traitement est difficile, s’agissant de BMR. Ainsi nous rappelons la démarche à suivre en invoquant une expérience Italienne lors d’une épidémie à EPC survenue en 2011 pour montrer que :
1-en plus des prélèvements à visée diagnostique, on doit envisager des prélèvements de dépistage des porteurs, notamment les écouvillonnages rectaux et les endoscopes.
2-toutes les Entérobactéries et pas uniquement Kp sont susceptibles de porter des gènes de carbapénémases.
3-les classes, types et sous-types de carbapénémases pouvant être impliqués sont très variés incluant les classes A,D ou B (MBL), voire d’autres mécanismes tels que BLSE et/ou AmpC associées ou non à l’imperméabilité.
Ainsi, après un certain nombre d’identification de différents Kp produisant des carbapénémases de type KPC dans les différents hôpitaux de la ville d’Emilie-Romagne en Italie, des recommandations pour contrôler prévenir la propagation des EPC, ont été développées par l’Unité de Gestion du Risque d'Infection de l'Agence Régionale Sanitaire Sociale (UGRI/ARSS). Ces recommandations ont été basées sur les plus récentes données scientifiques. Cette intervention coordonnée a abouti à un confinement partiel de la propagation des EPC dans la région [125].
L'étude effectuée dans cette région a permis grâce à un laboratoire de référence, la détection et la confirmation des EPC sur une période de trois année (de mai 2011 à Avril 2014) pour les souches d'entérobactéries montrant une sensibilité réduite à l’ertapénème (CMI>1 µg/mL) et/ou à l'imipénème (CMI >2 µg/mL) et/ou au méropénème (CMI>2 µg/mL) conformément aux seuils de l’EUCAST. Ces EPC ont été en outre caractérisées en utilisant des tests phénotypiques. Les isolats étaient à la fois dans des échantillons cliniques et dans des prélèvements rectaux de dépistages et de surveillance.[126].
L’analyse moléculaire était réalisée uniquement sur la première souche isolée à partir de n’importe quel patient sur un an (quel que soit le site d'isolement), ou en cas d'isolement de différents genres ou espèces de EPC à partir du même patient. Les isolats provenant du même patient après plus d’un an étaient analysés par des techniques moléculaires. Pour l’analyse moléculaire,
cinq souches de référence connues pour abriter des gènes des carbapénémases étaient utilisées comme témoins positifs internes de contrôle de qualité des tests moléculaires (blaKPC, blaVIM, blaNDM, blaOXA-48 et blaIMP) [125,126].
Au cours de la période de surveillance, 218 souches issues de 146 patients différents ont été isolées, 183 étaient Klebsiella pneumoniae, 19 étaient
Escherichia coli, 10 E.cloacae, 2 Klebsiella oxytoca, 2 Enterobacter aerogenes,
1 Citrobacte rfreundii et 1 Providencia stuartii. Cent vingt-deux (122) souches ont été isolées à partir de prélèvements rectaux, 65 à partir d'échantillons urinaires, 14 à partir d'hémocultures, 8 issues de blessures, 7 issues d’échantillons respiratoires et deux sur cathéters vasculaires [125].
Un total de 164 isolats a été analysés avec des techniques moléculaires et les résultats étaient en fonction du temps ; en août 2011 : Kp VIM +, en février 2012 et 2014 : Kp KPC+ [125] étaient à l’origine des épidémies.
En Australie, ont été isolées les souches Kp multirésistantes entre 2010 et 2012 dont quatre souches portant des blaNDM-1 [127].
L’identification des espèces et le dépistage des EPC a été réalisée en utilisant l’automate Phoenix (BD Diagnostic Systems) et confirmée par MALDI-TOF-SM (Matrix Assisted laser Desoption Ionization-Time of Flight
mass Spectrometry) [128].
Le génotypage a été effectué par technique MLST (Multi-Locus Sequence
Typing) réalisée selon le Génotypage des Pathogènes et Santé Publique (Institut
Pasteur, Paris, France) sous forme de plateforme disponible à http://www.pasteur.fr/recherche/Genopole/PF8/MLST/ Kpneumoniae.html [129]. Les isolats ont été comparés par électrophorèse en champs pulse sur gel (PFGE : Pulsed Field Gel Electrophoresis). [127,129]
En Chine, la première carbapénémase signalée était blaIMP-4, identifiée sur un plasmide dans Citrobacter youngae, en 2001 [130,131], et a été sporadiquement signalée à Shanghai et Zhejiang [132,133]. Les entérobactéries productrices de KPC-2 ont été d'abord isolées à Zhejiangin par Wei et al. en 2007 [134]. Ce génotype s’est rapidement propagé dans cette région, avec quelques cas sporadiques qui ont été signalés à Shanghai et à Beijing par Hu et al. en 2012 [135]; et avant ces auteurs, par Yang et al. en 2010 [136].
Au cours de 2008 à 2011 ont été recueillis 228 entérobactéries non sensibles aux carbapénèmes à partir de 13 hôpitaux dans 11 villes chinoises. La PCR a été effectuée pour identifier les carbapénémases et d'autres gènes de résistance [136]. Un total de 65 EPC a été dénombré, dont 40Kp, 9 Citrobacter
freundii, 8 E. cloacae, 7 E. coli , et 1 Enterobacter aerogenes. Parmi ces
bactéries, 41 produisaient KPC-2 ; 22 produisaient IMP-4 ; 1 produisait IMP-8 et 1 produisait IMP-1. D'autres gènes de carbapénémases tels que blaVIM, blaNDM
et blaOXA-48 étaient absents chez toutes ces EPC étudiées [130].
Un procédé de dilution en gélose a été utilisé pour effectuer des tests de sensibilité conformément aux recommandations du CLSI, 2012a, 2012b. Tous les 65 isolats des EPC étaient résistants à l'ertapénème, ceftriaxone, céfuroxime et ceftazidime ; et sensibles à la colistine [130].
Par la suite les éclosions d’infections causées par Kp productrices d’IMP-4 ou IMP-8 a été rapportée à Zhejiang et Taiwan séparément [133,137].
Au Maroc, une étude s’étalant sur six mois réalisée à l’hôpital militaire d’instruction Mohammed V de Rabat en 2011 visait à rechercher la production de carbapénémases par des méthodes phénotypiques. Parmi les 211 souches Kp isolées au service, on a objectivé le phénotype BLSE dans 27% des cas dont 3 Kp productrices de carbapénémases (1.42%) soit 5.26% des Kp BLSE [138].
Depuis lors, plusieurs études ont confirmé la présence d’EPC notamment KpRC hébergeant des gènes KPC, OXA-48 et même NDM-1 autochtone.
Au vu de ce tour d’horizon de la littérature nationale et internationale sur ce sujet important qu’est la résistance des Entérobactéries aux carbapénèmes, dominées par KpRC, nos résultats sont à rapprocher de ceux des études nationales et ceux des pays méditerranéens de culture musulmane (Tunisie, Liban ,Turquie).
Concernant les paramètres cliniques et démographiques, les infections à BMR n’ont pas de site de prédilection particulier. Elles sévissent là où une porte d’entrée a permis l’installation, la colonisation puis l’infection par EPC, notamment Kp. L’urine (ECBU) est connu pour en être pourvoyeur principal ; et les personnes âgées, opérées et/ou hospitalisées en unités de soins intensifs (USI), ou alors présentant des tares sont les plus concernés. Dans cette logique, une étude rétrospective grecque récente qui visait à rechercher les facteurs de risque associés au développement des infections par KpRC a été menée au CHU d’Héraklion. Elle a porté sur 83 patients à partir desquels KpRC a été isolée ; un contingent de 79 patients infectés par Kp sensibles aux carbapénèmes et 161 contrôles chez qui aucune Kp n’a été isolée. Les âges médians respectifs des patients avec Kp étaient respectivement : 79 ans (28-101) et 80 ans (39-97) contre 75 ans (18-100) pour les contrôles. L’urine était l’origine prédominante de Kp. L’hémoculture vient en seconde position. Les facteurs de risque indépendants pour l’infection à KpRC étaient l’admission en USI (p<0.004), intervention chirurgicale antérieure (p<0.036) et la présence de pathologie rénale (p <0.037). Aucune association entre KpRC et exposition antérieure aux antibiotiques n’a été retrouvée. De toute la cohorte, 40 patients (12%) décèdent
dont 22 (27%) infectés par KpRC. L’isolement de Kp était associé à une surmortalité par rapport au groupe contrôle (21% vs. 4%; p < 0.005) [139].
Nos données, mis à part l’âge médian plus bas de nos patients (56 ans), concordent avec ces résultats, à savoir : l’ECBU comme source principale de KpRC, les malades opérés (chirurgie urologique) et la pathologie rénale (IRC des malades de néphrologie), en plus de taux de létalité, probablement artificiellement élevé dans notre série (50%) par manque de certains dossiers cliniques (exclus) qui représenteraient des survivants perdues de vue.
V-CONCLUSION :
Ce travail rétrospectif sur les EPC, réalisé par le service de Bactériologie Médicale de l’HMMI a permis de noter d’une part que les infections bactériennes à EPC sont émergentes voire installées dans notre formation et concernant essentiellement l’espèce Klebsiella pneumoniae et particulièrement chez les patients des services d’Urologie et de Néphrologie. D’autre part, il a montré que le risque d’impasse thérapeutique est également menaçant puisque seuls deux ou trois antibiotiques difficiles à manier restent actifs (colistine, amikacine, et fosfomycine). Par ailleurs, il a stigmatisé le manque de moyens permettant un diagnostic rapide et précis et que seules les méthodes phénotypiques sont mises en œuvre en dépit de leur insuffisance à identifier le mécanisme exacte de résistance aux carbapénèmes, la classe de carbapénémase impliquée et encore moins le type de cette carbapénémase.
Enfin, ce travail a montré que les patients infectés par KpRC sont généralement âgés et ont des facteurs favorisants (chirurgie urologique, hémodialyse, …). La mortalité liée à ces infections est estimée à 50% ; ce qui impose des mesures préventives pour éviter la survenue d’infection à EPC et empêcher leur diffusion par le dépistage ciblé des porteurs, associés aux mesures d’isolement et d’hygiène des mains recommandées en pareilles situations.
Résumé :
Titre : Epidémiologie de Klebsiella pneumoniae résistante aux carbapénèmes. Etude rétrospective sur quatre ans (2011-2014) à l’Hôpital Militaire Moulay Ismail de Meknès (Maroc) et revue.
Thèse présentée par : Nissrine BAOU Directeur de thèse : Pr Lhoussain LOUZI
Mots clés : Carbapénémases, Klebsiella pneumoniae résistante aux carbapénèmes, tests de détection de carbapénémase, Maroc.
Klebsiella pneumoniae résistante aux carbapénèmes (KpRC), pose un
problème de santé publique majeur du fait du risque d’impasse thérapeutique. Cette étude rétrospective à propos des cas de KpRC réalisé au laboratoire de bactériologie de l’HMMIM, pour relater les aspects cliniques, thérapeutiques et évolutifs des patients infectés.
La détection de la résistance aux carbapénèmes (RC) est basée sur les techniques classiques de culture en gélose : non sensibilité à l’ertapénème, augmentation de la CMI de l’imipénème, test de Hodge modifié positif ; avec analyse des dossiers médicaux des patients inclus.
117 isolats Kp de divers profils de résistance sont recensés. La production de carbapénémase a été confirmée chez 10 souches. Six dossiers médicaux ont pu être analysés. Les patients d’âge médian 60 ans et de sex-ratio=1, étaient hospitalisés en majorité en urologie ou en néphrologie. L’antibiothérapie probabiliste était inadéquate 4 fois sur 5. L’amikacine, la colistine et la fosfomycine étaient les seules alternatives. Le taux de létalité a atteint 50%.
Les infections à KpRC sont émergentes dans notre formation. Mis à part l’âge médian des patients(56 ans), la source de KpRC, la pathologie sous-jacente, la mortalité et la liste restreinte des antibiotiques actifs ; sont conformes aux données de la littérature.
Les méthodes classiques de détection des carbapénémases, demeurent envisageables du fait de leurs performances acceptables.
Le diagnostic et le dépistage de cette résistance, associés aux mesures d’isolement et d’hygiène renforcées, sont nécessaires pour empêcher la diffusion des KpRC et préserver l’activité des carbapénèmes.
Abstract:
Title: Epidemiology of carbapenems-resistant Klebsiella pneumoniae. A four year-period retrospective study (2011-2014) at the Military Hospital Moulay Ismail of Meknes (Morocco) and review.
Thesis presented by Nissrine BAOU Supervisor: Pr Lhoussain LOUZI
Keywords: carbapenemases, Carbapenems-resistant Klebsiella pneumoniae, carbapenemases detection tests, Morocco.
Carbapenems resistant Klebsiella pneumoniae (CRKp) is a major public health concern because of the risk of therapeutic impasse.
This retrospective study is conducted at the bacteriology laboratory of the (HMMIM), to relate the clinical features, treatment and outcome of infected patients and review of literature.
Methods used to detect resistance to carbapenems (RC) are conventional culture techniques on agar plate: non-susceptibility to ertapenem, increase of imipenem MICs and positive modified Hodge test; associated to an analysis of medical records on patients included.
Thus, 117 K. pneumoniae from various resistance patterns are isolated. Production of carbapénémases are conformed in only 10 strains. Six medical records were retained for analyze. The median age of patients was 60 years (sex ratio = 1). Patients were hospitalized mainly in urology or nephrology. Empirical antimicrobial therapy was inadequate 4 times out of 5.. The amikacin, colistin and fosfomycin were the only alternatives and the case fatality rate was 50%.
CRKp infections are emerging in our training. Aside from the median age of patients (56 years), the source of CRKp, the underlying disease (surgery and kidney tare), mortality and the short list of active antibiotics; are in accordance with the literature data. In the other hand, conventional methods detecting carbapenemases reliable due to their acceptable efficiency; but inadequate for typing these enzymes.
Hence, the diagnosis and screening of this resistance with isolation measures and strengthened hygiene are necessary to prevent the spread of CRKp and to preserve carbapenems activity.
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BIBLIOGRAPHIE :
1-Cuzon G, NaasT, NordmannP. Carbapénèmases de type KPC : quel enjeu en microbiologie clinique ? KPC carbapenemases: What issue in clinical microbiology? Pathologie Biologie :Volume 58, Issue 1, February 2010, Pages
39–45Numéro spécial Bactériologie - Parasitologie – Mycologie.
2- Thèse doctorat Pharm. Rabat, Maroc. 2012. N°03.Émergence de la résistance aux carbapénèmes chez les bacilles à Gram négatif. Zineb ACHKOUR
(Directeur Pr Yassine SEKHSOUKH).
3-Rodriguez-Villalobos H, Struelens MJ. Résistance bactérienne par béta-lactamases à spectre étendu : implications pour le réanimateur. Réanimation
2006 ; 15 : 205-13.
4-Poirel L, Benaouda A, Hays Constantin, Nordman P. Emergence of NDM-1 producing Klebsiella pneumoniae in Morocco. J Antimicrob Chemother
2011;66:2781-3.
5-CA-SFM 2011, 2013. 6-CA-SFM 2014 / EUCAST.
7-Wolff M, Joly-GuillouM.-L, Pajotc O. Les carbapénèmes: Comparative review of carbapenems. Réanimation (2009) 18, S199-S208
8-Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, Thomson K, Rubinstein E, Hoban DJ, et al. Comparative review of the carbapenems. Drugs 2007; 67: 1027-52.
9-Dalhoff A, Janjic N, Echols R. Redifining penems. Bioch pharmacol 2006;
71: 1085-95.
10-Gauzit R, Gutmann L, Brun-Buisson C, Jarlier V, Fantin B, pour la commission des anti-infectieux de l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris.
Recommandations de bon usage des carbapénèmes. Antibiotiques 2010 ; 12:
183-89.
11-Cattoir V, Daurel C. Quelles nouveautés en antibiothérapie ? Médecine et
maladies infectieuses 2010 ; 40 : 135-54.
12-Turner PJ. Meropenem activity against European isolates: report on the MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) 2006 results. Diag Microb Infect Dis 2007;60:185–92.
13-Fauchère JL, Avril JL. Bactériologie générale et médicale. France : Editions
Ellipses ; 2002.
14-Epaulard O. Carbapénèmes. Cours sur les Maladies infectieuses. DU
d’Antibiologie 2012.
15-Fernandez-Cuenca F, Martinez-Martinez L, Conejo MC, et al. Relationship