Figure 1: MLR chez le macaque, coupe transverse identifiant le CuN et le PPN………10 Figure 2: Organisation de la MLR chez le chat décérébré………...12 Figure 3: Fonctions des différentes populations neuronales de la MLR dans la
locomotion………13 Figure 4: Illustration des activations neuronales au sein du PPN………16 Figure 5: Diagramme représentant la tâche comportementale et l’activation des neurones FT et RD au cours de la tâche………19 Figure 6: Modulation et induction du sommeil paradoxal après activation optogénétique des neurones cholinergiques………22 Figure 7: Description des stades de la Maladie de Parkinson………..25 Figure 8: Dégénérescence des neurones cholinergiques du PPN dans la
Maladie de Parkinson………...27 Figure 9: Corrélation entre la perte des neurones cholinergiques du PPN et la présence de chutes chez les patients parkinsoniens………. 27 Figure 10: Localisation des électrodes de SCP dans le PPN selon les équipes………32 Figure 11: Localisation des neurones du PPN activés au cours des différentes tâches (visuelle, marche imaginaire, motrice)……….34 Figure 12: Evolution du temps de sommeil paradoxal selon les conditions de stimulation après SCP du PPN chez un même patient………..36 Figure 13: Evolution du score moteur et du freezing chez un même patient (triangle noir) après SCP du PPN……….37 Figure 14: Injection stéréotaxique de toxine dans le PPN chez un singe après réalisation d’une ventriculographie………..41 Figure 15: Protocole expérimental d’étude du sommeil chez un même singe……….42 Figure 16: Modification du sommeil à l’état parkinsonien et après administration de L-dopa………..44 Figure 17: Résumé des hypnogrammes pour chaque condition expérimentale chez un même singe………..45 Figure 18: Connectivité du PPN d’après les données de la littérature……….52
Figure 20: Localisation des neurones activés pendant les différentes tâches (visuelle, marche imaginaire, motrice) dans le PPN et le NST de sujets parkinsoniens………...59 Figure 21: Connexions du PPN et du CuN avec le pallidum chez le singe et l’homme……..61 Figure 22: Connexions du PPN et du CuN avec le NST chez le singe et l’homme…………62 Figure 23: Organisation de la connectivité intrinsèque des GB et leurs altérations à l’état par-kinsonien………...64 Figure 24: Modification du pattern d’activité du NST à l’état parkinsonien………...65 Figure 25: Localisation du contact (rouge) induisant une hypomanie et corrélation avec les territoires anatomo-fonctionnels du NST………. 66 Figure 26: Ségrégation fonctionnelle des projections du GPe vers le NST chez le singe…...67 Figure 27: Terminaisons cholinergiques du PPN mises en évidence sur une coupe transverse du NST chez le singe………69 Figure 28: Subdivision du NST sur 3 coupes transverses chez le singe………..73 Figure 29: Hétérogénéité de l’innervation dopaminergique du NST chez le singe et l’homme en microscopie optique……….75 Figure 30: Marquage TH en microscopie électronique………76 Figure 31: Marquage TH en microscopie électronique………..………..77 Figure 32: Homogénéité de l’innervation cholinergique du NST chez le singe et l’homme en microscopie optique………..78 Figure 33: Marquage ChAT en microscopie électronique………79 Figure 34: Représentation des territoires anatomo-fonctionnels du NST et corrélation avec le gradient d’innervation dopaminergique………83 Figure 35: Représentation des lésions bilatérales du CuN sur une coupe coronale cartogra-phiée et modélisation tridimensionnelle………..84 Figure 36: Atlas multimodal utilisé pour le ciblage du PPN………86
RESUME
En plus des signes cardinaux classiques, de nombreux patients parkinsoniens souffrent de troubles du sommeil sévères résistant aux traitements dopaminergiques. A un stade avancé de la maladie, apparaissent des troubles de la marche et de l’équilibre dopa-résistants. De nombreux résultats expérimentaux et cliniques orientent vers un dysfonctionnement de la région locomotrice mésencéphalique (MLR) du tronc cérébral, formée anatomiquement du noyau pédonculopontin (PPN) et du noyau cunéiforme (CuN). La stimulation cérébrale profonde à basse fréquence du PPN proposée aux patients parkinsoniens ayant des troubles de la marche majeurs modifie aussi la qualité et l’architecture du sommeil. Ainsi, un dysfonctionnement de ce noyau de la MLR pourrait expliquer au moins en partie, les troubles de la marche et les troubles du sommeil chez ces patients parkinsoniens. Afin d’étudier l’anatomie et le rôle respectif du PPN et du CuN à l’état normal et à l’état parkinsonien, ce projet de thèse a été mené en associant une étude comportementale et anatomique de la MLR.
Axe comportemental. Nous avons analysé les troubles du sommeil induits dans un
modèle primate de maladie de Parkinson (MP) avancée, puis l’effet de traitement dopaminergique associé ou non à de la mélatonine, et enfin l’effet d’une lésion cholinergique du PPN surajoutée. Nos résultats montrent que les troubles du sommeil développés à l’état parkinsonien sont similaires à ceux observés chez les patients, et améliorés par l’administration de L-dopa et de mélatonine. La lésion surajoutée du PPN aggrave les troubles du sommeil en aigu, mais améliore légèrement la qualité du sommeil à distance de la lésion.
Axe anatomique. Nous avons d’abord défini l’anatomie hodologique du PPN et du CuN chez
le singe et chez l’homme en fonction des trois grands territoires anatomo-fonctionnels des ganglions de la base. Nos résultats ont montré que le PPN intègre des informations très diverses (sensori-motrices, associatives et limbiques), le CuN étant quant à lui plutôt impliqué dans un réseau limbique. Par la suite, l’innervation cholinergique du PPN sur le NST a été caractérisée en microscopie optique et électronique chez le singe et chez l’homme, comparant les innervations cholinergique et dopaminergique que reçoit le NST, afin de préciser leur implication dans les effets cliniques et comportementaux de la stimulation du NST.
Mots clefs : Maladie de Parkinson, Région locomotrice mésencéphalique, Noyau
pédonculopontin, primate, noyau subthalamique.
ABSTRACT
Parkinsonian patients suffer from disabling sleep disorders, resistant to dopaminergic treatment. Moreover, at an advanced stage of the disease, gait disorders become resistant to dopaminergic conventional treatment and lead to falls and severe handicap. Much evidence from experimental and clinical studies lead to consider the mesencephalic locomotor region (MLR), which associates the pedunculopontine nucleus (PPN) and the cuneiform nucleus (CuN), as highly implicated in the pathophysiology. Deep brain stimulation in this region has thus been proposed to treat doparesistant gait disorders in parkinsonian patients, and was shown to improve sleep parameters as well. Overall clinical results are still heterogeneous and questions relating to precise anatomy and function of this region and its relationship with the basal ganglia remain. In order to have an anatomo-functional study of the PPN and the CuN at normal and parkinsonian state, this project has associated a behavioral axis in monkeys and an anatomic axis in monkeys and humans. Behavioral study. Sleep disorders have been analyzed in an advanced Parkinson disease primate model. These symptoms were improved with dopaminergic treatment and melatonin administration. After a stereotactic cholinergic PPN lesion, there was an acute worsening of the symptoms, particularly the sleep architecture and quality. However these tended to improve three weeks after the lesion. Anatomic study. First, we analyzed the connections between the PPN and the CuN relating to the three anatomo-functional territories of the basal ganglia (BG) in monkeys and humans. Our results showed that the PPN integrated various information from the three territories (sensori-motor, associative and limbic), compared to the CuN which preferentially connected to limbic territories of the BG. We then studied the subthalamic cholinergic innervation arising from the PPN at optic and ultra-structural level in monkeys and humans, comparing its characteristics with the dopaminergic innervation. Our results showed a homogeneous cholinergic innervation of the subthalamic nucleus (STN) compared to the heterogeneous dopaminergic innervation. These data could account for the clinical and behavioral effects observed with high frequency stimulation of the STN.
Key words: Parkinson Disease, Mesencephalic locomotor region, Pedunculopontine