Visuelle Marche imaginaire Motricité
1. Cycle veille-sommeil à l’état contrôle puis parkinsonien
Le temps de sommeil des macaques à l’état basal était en moyenne de 42% sur 24h. Le sommeil paradoxal représentait 21.9% et le sommeil lent 23.8% du temps de sommeil total.
La première injection de MPTP a provoqué une réduction majeure du sommeil paradoxal, une diminution du sommeil lent, et une fragmentation du sommeil. Après stabilisation du syndrome parkinsonien, de nombreux épisodes de somnolence diurne sont apparus, avec une diminution de l’efficacité du sommeil et une augmentation du nombre de réveils nocturnes.
L’administration de L-dopa seule a partiellement amélioré les symptômes parkinsoniens ainsi que l’ensemble des troubles du sommeil (figure 16).
L’administration de la mélatonine associée à la L-dopa durant 5 jours a eu un effet globalement bénéfique sur de nombreux paramètres du sommeil par rapport à la L-dopa seule. On a noté en particulier une réduction significative du temps d’éveil nocturne et de la latence d’endormissement et tendance à une amélioration du TST et de l’efficacité du sommeil. Cependant, aucun effet n’a été noté sur la somnolence diurne ou sur l’architecture du sommeil comparé à la L-dopa seule.
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Figure 16: Modification du sommeil à l’état parkinsonien et après administration de L-dopa
Une lésion des neurones cholinergiques du PPN chez les 3 singes a provoqué une fragmentation du sommeil avec une augmentation du nombre de réveils nocturnes, une diminution de l’efficacité du sommeil, du sommeil lent et du sommeil paradoxal par rapport à l’état parkinsonien. Ces troubles du sommeil se sont améliorés progressivement environ 1 à 3 semaines après la lésion, parallèlement à la récupération des symptômes posturaux et de la marche, pour revenir à l’état antérieur à la lésion du PPN. Une discrète amélioration de l’efficacité du sommeil et une diminution des réveils nocturnes a même été constatée 3 semaines après la lésion (figure 17).
Figure 17: Résumé des hypnogrammes pour chaque condition expérimentale chez un même singe
L’étude longitudinale du sommeil chez un même singe a permis de mettre en évidence les troubles induits par une lésion dopaminergique et leur amélioration par l’administration de L-dopa et de mélatonine. Une discrète amélioration du sommeil a également été observée à distance d’une lésion cholinergique du PPN surajoutée.
A l’état contrôle, les caractéristiques du sommeil que nous avons enregistré chez les macaques adultes sont similaires à ceux décrits dans la littérature (Hsieh et al., 2008; Barraud et al., 2009) et peu différents de celles décrites chez l’homme. L’état parkinsonien est caractérisé par une diminution de l’efficacité du sommeil, avec une réduction majeure du sommeil lent et du sommeil paradoxal, et une majoration de l’insomnie et du nombre de réveils nocturnes, confirmant les données de la littérature chez les singes intoxiqués au MPTP (Almirall et al., 1999; Barraud et al., 2009; Hyacinthe et al., 2014) et chez les patients parkinsoniens à un stade avancé de la maladie (Wailke et al., 2011; Yong et al., 2011). Ces données suggèrent qu’une atteinte dopaminergique pure entraine une altération du sommeil, et que le système dopaminergique est directement impliqué dans la régulation du cycle veille-sommeil et du veille-sommeil paradoxal. Par ailleurs, nos résultats montrent que les singes parkinsoniens développent une somnolence diurne excessive (Rye, 2010), dont l’importance est corrélée à la sévérité des symptômes parkinsoniens. Les troubles du sommeil précédant souvent les symptômes moteurs de la maladie (Abbott et al., 2005), la somnolence diurne pourrait ainsi être un marqueur précoce du déficit dopaminergique (Arnulf et al., 2002).
L’administration de L-dopa améliore les symptômes moteurs, diminue les réveils nocturnes, et a un effet positif sur l’architecture du sommeil. Une réduction de la bradykinésie au cours des réveils nocturnes a également été rapportée chez les patients parkinsoniens sous traitement dopaminergique, mais sans impact sur l’altération de l’architecture du sommeil, (Wailke et al., 2011). Le fait que les macaques utilisés soient jeunes, avec une durée de traitement dopaminergique courte, et sans atteinte des autres systèmes impliqués dans le sommeil après injections de MPTP, pourrait expliquer ces différences.
Par ailleurs nous avons montré que l’association de la mélatonine avec la L-dopa avait un meilleur effet sur les troubles du sommeil que l’administration de L-dopa seule. Ces
amélioration de la qualité et du temps de sommeil avec une prise de mélatonine au coucher (Dowling et al., 2005). De même, un bénéfice a été rapporté pour les patients souffrant de RBD (Kunz et Bes, 1997; Takeuchi et al., 2001). La mélatonine jouant un rôle de promoteur de sommeil, nous avons effectivement observé un endormissement plus rapide chez nos animaux parkinsoniens, comme rapporté chez les singes à l’état contrôle (Zhdanova et al., 2002), et chez l’homme (Stone et al., 2000). L’absence d’effet de la mélatonine sur l’architecture du sommeil chez nos singes parkinsoniens, contrairement à ce qui est décrit chez les patients parkinsoniens (Medeiros et al., 2007), pourrait être due à un traitement de trop courte durée.
Une lésion cholinergique surajoutée du PPN chez les singes intoxiqués par le MPTP a induit des troubles du sommeil aigus et transitoires, ainsi qu’une activité oscillatoire pendant la période d’éveil similaire à celle rapportée après lésion de la formation réticulée chez le chat (Denoyer et al., 1991) ou après administration d’un agent anticholinergique (Longo, 1956). Les troubles du sommeil induits se sont ensuite progressivement améliorés avec un retour aux valeurs antérieures à la lésion du PPN, impliquant l’existence de processus de compensation qui restent peu connus. Les neurones cholinergiques résiduels du PPN ou du noyau segmental latéro-dorsal adjacent jouent probablement un rôle dans ces processus de compensation. Les systèmes noradrénergique du locus coeruleus et sérotoninergique du raphé, qui participent également à la régulation du sommeil, pourraient contribuer à la normalisation des symptômes.
Enfin, un des principaux résultats obtenus est l’amélioration de la qualité du sommeil des singes parkinsoniens 3 semaines après la lésion du PPN. L’hypothèse avancée serait que la lésion du PPN induise une réduction des projections excitatrices vers le NST, qui est hyperactif dans la MP. Une réversion de l’hyperactivité du NST chez le rat 6-OHDA après lésion du PPN a en effet déjà été mise en évidence (Breit et al., 2006).
Les résultats cliniques chez les patients implantés dans le PPN ont montré qu’une stimulation à haute fréquence induisait un état de sommeil profond, alors qu’une stimulation à basse fréquence améliorait l’éveil avec un effet bénéfique sur la qualité du sommeil (Arnulf et al., 2010; Peppe et al., 2012). Bien que la comparaison soit difficile, nos résultats suggèrent
résulterait de la stimulation à la fois des neurones cholinergiques et non cholinergiques. Des études expérimentales supplémentaires restent nécessaires afin de déterminer l’ensemble des circuits neuronaux responsables des troubles du sommeil chez les patients parkinsoniens.
En conclusion, l’association de lésions dopaminergiques et cholinergiques du PPN chez
le singe a permis de caractériser les troubles du sommeil dans un modèle primate de MP avancée. Cette approche a montré l’amélioration du sommeil après traitement par L-dopa et par la mélatonine, et l’implication du PPN cholinergique dans la régulation du cycle veille-sommeil.
Neurobiology of Disease