Synthèse du précurseur d’acide imidazolylisonicotique

Compte tenu de la disponibilité des pyridines commerciales, nous avons conçu la synthèse du ligand L13 à partir de dérivés carboxylés. Plusieurs voies de synthèse peuvent être envisagées. Il est possible d’utiliser la synthèse déjà développée pour L1 en deux étapes. Cette méthode de synthèse permettrait également de synthétiser le précurseur L14, si nous choisissions d’introduire un tripode. La synthèse peut également s’effectuer en une seule étape, avec l’addition directe du 1-méthylimidazole.

Nous nous sommes intéressés tout d’abord à la synthèse du précurseur L13 en deux étapes. Pour ce faire, il est nécessaire dans un premier temps de coupler la 4-carboxy-2-halogénopyridine avec un imidazole (Schéma 25). Cependant, la présence du groupement carboxylique rend plus difficile la synthèse. En effet, ces composés sont moins solubles dans

147 les solvants organiques d’une part, et les propriétés acides du carboxyliques peuvent s’avérer gênantes lors de la génération du nucléophile, imidazolate, d’autre part.

N N COOH N N COOH X HN ^N

Base, Catalyseur, Solvant, Température, Temps

Schéma 25: Synthèse de l’intermédiaire acide 2-imidazolylisonicotique.

Nous avons utilisé, dans un premier temps, des conditions réactionnelles similaires à celles de la synthèse des précurseurs non carboxylés, à savoir K2CO3 comme base et une synthèse sans solvant à 150°C pendant 16h. L’analyse du milieu réactionnel a montré que le seul composé présent était le produit de départ. Ainsi, il se peut qu’une méthode sans solvant ne soit pas adaptée pour cette réaction. Du DMF a donc été ajouté au milieu afin de solubiliser tout les réactifs et avoir un milieu de réaction homogène. Cependant, le produit escompté n’a toujours pas pu être obtenu.

Diverses bases ont été testées telles que le carbonate de césium, l’hydroxyde de potassium ou encore l’hydrure de sodium DMF à 150°C. A nouveau après purification, aucune trace du produit n’a été observée.

Les résultats négatifs obtenus précédemment avec les réactions de type SNAr nous ont conduits à envisager par la suite un mécanisme de couplage pour la création de la liaison C– N, qui peut être considérée comme une arylation de l’imidazole. Pour ce faire, plusieurs types de couplage existent en fonction du système catalytique et des réactifs utilisés.97 Nous avons choisi d’utiliser la réaction d’Ullmann, déjà utilisée pour l’introduction du benzimidazole sur un noyau pyridinique carboxylé.40,98 Cette réaction fait intervenir un catalyseur à base de cuivre, Cu(I), mais le mécanisme du couplage n’a cependant pas encore bien été compris. Dans nos travaux, nous avons sélectionné l’iodure de cuivre comme source métallique. Ainsi, deux essais ont été effectués en parallèle avec respectivement K2CO3 et Cs2CO3 comme

97 J. Bariwal, E. V. der Eycken, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 9283.

148 bases, et CuI comme catalyseur, à 150°C pendant 16h. Malheureusement, le produit désiré n’a pu être synthétisé dans ces conditions.

Afin d’effectuer un chauffage plus efficace, nous avons opté pour une réaction sous irradiation micro-ondes. Ainsi, en reprenant les conditions déjà optimisées pour les noyaux benzimidazoles, c'est-à-dire Cs2CO3 et CuI, la synthèse a été effectuée sous irradiation micro-ondes à 150°C pendant 30 min et pendant 1 heure. Le produit escompté n’a de nouveau pas été obtenu.

L’ajout de ligands dans les réactions d’Ullmann peut favoriser le couplage, grâce à une meilleure stabilisation et/ou solubilisation du catalyseur.98 Ainsi, nous avons utilisé la L-proline comme ligand, en combinaison avec le carbonate de potassium. Le produit ne s’est pas formé sous chauffage conventionnel ni sous irradiation micro-ondes à 150°C. Le constat est identique si la base est de l’hydrure de sodium.

D’après la revue de Sambiagio, les iodo- ou bromo-pyridines semblent être plus réactifs que leurs homologues chlorés. Bien que le mécanisme de la réaction d’Ullmann ne soit pas encore clairement établi, il montre que la première étape de la réaction implique une addition oxydante de l’halogénure sur le cuivre. Nous avons effectué trois essais avec la 2-bromo-4-carboxypyridine catalysé par l’iodure de cuivre. Un premier essai est effectué, dans les conditions décrites dans la publication de Duchanois, en utilisant le carbonate de césium, puis deux autres avec l’hydrure de sodium comme base, à 140°C sous chauffage classique ou sous chauffage par irradiation micro-ondes. Le produit désiré n’a pu être obtenu dans ces conditions, la réactivité du produit halogéné initial ne semble donc pas être le paramètre déterminant.

Nous avons finalement décidé d’explorer une nouvelle voie de synthèse en une seule étape. Ainsi, une réaction de SNAr est effectuée entre le 1-méthylimidazole et la 4-carboxy-2-halogenopyridine. Le dérivé fluoré n’étant pas commercial, l’acide 2-chloroisonicotique a été utilisé et mis en présence d’un excès de 1-méthylimidazole. Le réactif initial étant soluble dans le 1-méthylimidazole, nous avons choisi de ne pas utiliser de solvant (Schéma 26). Il a cependant été nécessaire d’optimiser les conditions de synthèse (Tableau 13).

149 N N N PF₆ -N X N N COOH _COOH temps, 150°C 1) 2) H2O, HNO3 3) H2O, KPF6(sat) L13

Schéma 26 : Voie de synthèse du ligand L13 en une seule étape.

Tableau 13 : Optimisation des conditions réactionnelles de la synthèse de L13.

Essai Dérivé T (°C) temps (h) ^Rendement

(%)

1 Cl 150 24 35

2 Cl 150 72 44

3 Cl 150 96 60

Le mélange réactionnel a été chauffé à 150°C pendant 24h, 72h et 96h afin d’optimiser le rendement de la réaction (essai 1, 2 et 3). Pour obtenir le précurseur, la métathèse avec les ions PF6^- a été effectuée. La solution saturée de KPF6 étant légèrement basique, il est nécessaire d’ajouter par la suite une solution d’acide nitrique dilué, jusqu'à obtenir une solution avec un pH = 2. Cette étape permet la protonation les groupements carboxyliques. Le produit, récupéré par filtration, a été obtenu avec un rendement de 60% après 96h.