C. Métabolisme des acides gras :
1. Synthèse des acides gras :
a) Synthèse des acides gras saturés et monoinsaturés :
La synthèse de novo des acides gras saturés se déroule dans le cytoplasme des cellules des
tissus lipogéniques comme le foie, le tissu adipeux et les glandes mammaires. Dans le cas
du cancer, les cellules tumorales possèdent la caractéristique de voir leur lipogenèse
augmentée pour soutenir leur prolifération [117].
La lipogenèse dépend de plusieurs enzymes dont les premières dans la séquence de réaction
sont : l’acétyl-coenzyme A carboxylase (ACC) [4] et la fatty acid synthase(FAS). Il existe
deux isoformes d’ACC : ACC1 et ACC2, qui possèdent une activité enzymatique similaire
mais ont une spécificité d’expression tissulaire. ACC1 est exprimée dans tous les tissus
mais son expression est plus importante dans le tissu adipeux, le foie et les glandes
mammaires. Tandis que ACC2 est principalement exprimée dans le muscle squelettique et
cardiaque et dans une moindre mesure dans le foie [227]. ACC est responsable de la
production de malonyl-coenzyme A à partir d’acétyl-coenzyme A. Le malonyl-CoA généré
par ACC1 est pris en charge par la FAS pour la synthèse d’AG dans le cytosol. Le malonyl
-CoA généré par ACC2 agit comme un inhibiteur de la carnitine-palmitoyltransferase-1
(CPT-1) impliquée dans l’entrée des AG dans la mitochondrie pour la β-oxydation [228].
Le malonyl-CoA généré par ACC1 est pris en charge par la FAS pour allonger la chaîne de
l’acétyl-CoA localisée dans le site de fixation des acyls (ACP) de la FAS. La FAS est un
complexe multienzymatique composé de 7 sous unités qui possèdent des activités
catalytiques différentes : acétyl/malonyl-CoA transférase, β-cétoacyl synthase, β-cétoacyl
réductase, β-hydroxylacyl déshydratase, énoyl réductase, thioestérase. L’élongation se fait
par cet enchaînement de réactions conduit par la FAS qui permet de transformer de
l’acétyl-coenzyme A à 2 carbones, en acide palmitique (C16:0) à 16 carbones en 7 cycles
réactionnels. A chaque tour se rajoute 2 carbones par ajout de malonyl-CoA à la chaîne
carbonée fixée à l’ACP. ACC a un rôle clef dans la néo-synthèse des acides gras car il y a
consommation d’un malonyl-coenzyme A à chaque fois que la chaîne carbonée est allongée
de 2 carbones. La dernière étape a lieu lorsque la chaîne carbonée liée à l’ACP a atteint une
longueur de 16 carbones : la fatty acyl-ACP thioesterase va briser la liaison reliant cette
chaîne à l’ACP, libérant majoritairement de l’acide palmitique (C16:0) et d’autres
intermédiaires (figure 14). L’activité des enzymes ACC et FAS nécessite de l’ATP
(Adénosine TriPhosphate) et le pouvoir réducteur du NADPH,H
+(Nicotinamide Adénine
Figure 14: Biosynthèse des acides gras saturés.
Les acides gras insaturés sont obtenus par la désaturation des acides gras saturés qui a lieu
au niveau de la membrane du réticulum endoplasmique. La désaturation des acides gras
C16 :0 et C18 :0 est réalisée par la Δ9-désaturase, ou Stéaroyl-CoA désaturase (SCD), une
partir du groupement carboxyle terminal conduisant respectivement à l’acide palmitoléique
(C16 : 1 n-7) et à l’acide oléique (C18 : 1 n-9), pour ce qui concerne les deux principaux.
Quantitativement, l’acide oléique représente l’élément majeur des acides gras
mono-insaturés et est activement synthétisé par les cellules. A partir de ces acides gras
monoinsaturés, les chaînes carbonées peuvent être allongées par des élongases et le nombre
d’insaturations peut être augmenté par l’action de désaturases pour former les acides gras
de la famille n-7 et n-9 (figure 15).
Figure 15: Synthèse des acides gras saturés (AGS), monoinsaturés et polyinsaturés de la famille n-7 et n-9.
Les cellules cancéreuses reprogramment leur métabolisme lipidique pour répondre à un
taux anormalement élevé de prolifération et pour faire face à un environnement défavorable
à leur multiplication. Les modifications de leur métabolisme lipidique sont dues
principalement à une altération de l’expression des enzymes de la lipogenèse tout en
conservant la capacité de capter des lipides dans le microenvironnement en fonction du
contexte cellulaire [229-232].
Dans des conditions physiologiques, l’alimentation constitue l’apport majeur en AG alors
que la synthèse de novo est faible dans la plupart des organes exceptée dans le foie et le
tissu adipeux qui régulent l’homéostasie lipidique. Cependant dans les tumeurs, 95% des
AG proviennent de la synthèse de novo avec un taux de synthèse élevé d’AGS et AGMI
[233].Ainsi dans les tumeurs coliques, on observe une accumulation des acides palmitique
et oléique [234]. A l’inverse, on observe un appauvrissement en AGPI, notamment en
AGPI n-3, dans des tumeurs coliques comparées à la muqueuse saine à l’exception d’un
augmentation de l’expression et de l’activité d’enzymes impliqués dans la lipogenèse tels
que ACC, FAS et SCD [236]. Ceci concorde avec les modifications de la composition
lipidique des tumeurs et l’augmentation de la synthèse de novo des AGS et AGMI. La
lipogenèse est donc un élément clé dans la prolifération cellulaire cancéreuse. Ainsi,
l’extinction de l’expression d’ACC, FAS et SCD1 à l’aide d’ARN interférents (siARN) ou
d’inhibiteurs pharmacologiques ralentit la prolifération et induit la mort par apoptose des
cellules cancéreuses sans effet cytotoxique sur les cellules saines [237-239].
b) Synthèse des acides gras polyinsaturés n-3 et n-6 :
Les précurseurs des AGPI de la famille n-6 et n-3 : acide linoléique (C18 : 2 n-6) et acide
α-linolénique (C18 : 3 n-3), sont dits indispensables car ils sont nécessaires à la croissance
normale et aux fonctions physiologiques de tous les tissus, mais non synthétisables par
l’Homme. L’acide linoléique et l’acide α-linolénique ont leur première double liaison située
respectivement à 6 carbones (n-6) et 3 carbones (n-γ) de l’extrémité méthyle. Or, les
mammifères ne possèdent pas les désaturases nécessaires à l’insertion de ces doubles
liaisons. Seuls les végétaux expriment les Δ1β et Δ15-désaturases capables d’insérer une
double liaison à 6 carbones (n-6) et 3 carbones (n-γ) de l’extrémité méthyle à partir de
l’acide oléique. Cependant, l’Homme peut ajouter à ces deux précurseurs des doubles
liaisons vers l’extrémité carboxyle grâce aux désaturases FADS1 et 2, et allonger la chaîne
carbonée grâce à une élongase pour obtenir les autres acides gras polyinsaturés essentiels
n-6 et n-3. Le tissu principal de la biosynthèse des AGPI est le foie mais elle peut
également s’effectuer au niveau d’autres organes comme le cerveau, les reins ou encore les
intestins [240-242].
Le métabolisme des deux familles d'acides gras polyinsaturés n-3 et 6 suit deux voies
parallèles dont au moins 3 enzymes sont impliquées : la Δ6-désaturase (ou fatty acid
desaturase 2, FADS2), les élongases-5 et 2 (ELOVL5 et ELOVL2) ainsi que la
Δ5-désaturase (ou fatty acid desaturase 1, FADS1) [243].
Concernant la famille des AGPI n-6, l’acide linoléique (LA, C18 :β n-6) est converti en
acide -linolénique (GLA, C18 :3 n-6) par l’ajout d’une double liaison sous l’action de la
Δ6-désaturase puis l’ajout de β carbones par l’élongase-5 permet d’obtenir l’acide
dihomo- -linolénique (DGLA, C20:3n-6). Le DGLA est ensuite converti en acide
Dans la famille des AGPI n-3, l’acide α-linolénique (ALA, C18:3 n-3) peut être converti
par la Δ6-désaturase en acide stéaridonique (SDA, C18:4 n-3) grâce à l’ajout d’une double
liaison. L’élongation de SDA par l’élongase-5 permet d’obtenir l’acide eicosatetraénoique
(C20:4 n-3) auquel est ajouté une double liaison par la Δ5-désaturase conduisant à la
synthèse de l’acide eicosapentaénoique (EPA, C20:5 n-3). L’EPA peut subir l’action de
l’élongase-5 suivie de l’élongase-2 puis de la Δ6-désaturase pour former successivement
l’acide docosapentaénoique (DPA, Cββ:5 n-γ), l’acide tetracosapentaénoique (C24:5 n-3) et
l’acide tetracosahexaénoique (Cβ4:6 n-3). Ce dernier peut entrer dans la voie de
β-oxydation peroxisomale pour raccourcir la chaîne de β carbones et ainsi obtenir l’acide
docosahexaénoïque (DHA, 22 :6 n-3) (figure 16).
Les désaturases étant communes aux deux familles, les acides gras oméga-3 et 6 entrent en
compétition pour les enzymes du métabolisme des AGPI. En effet, un afflux de substrat
oméga-6 compromet la génération d’EPA et de DHA à partir de leur précurseur ALA et
inversement. De plus, il n’y a pas de transformation métabolique de l'une à l'autre des deux
familles n-6 et n-3.
Figure 16: Structure et métabolisme des acides gras n-6 et n-3 [244]
La majorité de l’acide α-linolénique (ALA) est utilisée comme substrat pour la β-oxydation
afin de fournir de l’énergie à la cellule et, dans une plus faible proportion (5%), utilisée
par une réaction de β-oxydation peroxysomale. Contrairement au DHA, AA est synthétisé
efficacement chez l‘Homme par conversion de son précurseur, l‘acide linoléique, dès lors
que l‘alimentation apporte une quantité suffisante de ce dernier [222].
Dans le document
Effet anti-tumoral de l'acide docosahexaénoïque : implication des microARNs et du TNFalpha
(Page 58-64)