Chapitre II : Synthèse de thiosucres insaturés
A) Synthèse de dithioacétals de cétène dérivés de sucres
Dans un premier temps, l’objectif de mon travail fut de généraliser la réaction d’élimination utilisée au
laboratoire161 en modifiant la nature du sucre, du groupe partant et des conditions basiques.
Le D-xylose a dans un premier temps, été choisi comme sucre de départ. Comme vu précédemment, afin d’éviter les problèmes liés aux pKa des protons benzyliques, les groupements benzyliques de la fonction dithioacétal ont été remplacés par des groupements éthyles. Pour les hydroxyles en positions 4 et 5, une protection labile en milieu acide, tel que le groupement isopropylidène, est à éviter. En effet, il a été décrit qu’en milieu acide, la cyclisation de l’hydroxyle libre sur la fonction dithioacétal de cétène était observée (schéma II-51).165
OH S S
O O
O O
PPTS (0,2 équiv.)
DCM 89%
O O
O O O
S S
schéma II-51
Par exemple, le dithioacétal II-92 a été synthétisé à partir du D-xylose (schéma II-52). Après formation du dithioacétal II-88, les fonctions hydroxyles en 2,3 et 4,5 sont protégées par des groupements isopropylidènes pour conduire au composé II-89.166 Les positions 4 et 5 sont ensuite sélectivement déprotégées par traitement acide puis l’alcool primaire libre est transformé en éther silylé. Enfin le composé II-92 est obtenu par une réaction de benzylation de l’hydroxyle libre en position C4.
166 Yu, B.; Wang, P. Org. Lett. 2002, 4, 1919-1922.
EtS SEt
Plusieurs essais d’élimination du groupement acétal en position 2,3 ont été effectués en présence de tert-butylate de potassium (schéma II-53). Quel que soit le nombre d’équivalents de base utilisée, entre 1,2 équivalent et 3 équivalents, il n’y a pas formation du dithioacétal de cétène II-93 mais la dégradation du produit de départ II-92 est observée.
O
Afin d’éviter la formation d’un alcoolate, le dithioacétal II-96 avec les positions 2, 3 et 4 protégées par des groupements benzyles, a ensuite été synthétisé en trois étapes à partir du D-xylose et a été soumis à des essais d’élimination, d’un benzylate cette fois, en position 2. (schéma II-54).167
167 Ziegler, F. E.; Wang, Y. J. Org. Chem. 1998, 63, 426-427.
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Les résultats étant peu satisfaisants, une seconde voie d’accès à des dithioacétals de cétène dérivés de sucres, via une oléfination de Peterson, a alors été utilisée.
2. Oléfination de Peterson
Comme présentée précédemment (cf chapitre II I.A.4.b), la réaction d’oléfination de Peterson permet d’obtenir des dithioacétals de cétène avec homologation d’un atome de carbone du sucre de départ.
Différents aldofuranoses protégés ont été synthétisés afin d’accéder aux dithioacétals de cétène correspondants (schéma II-56).
a. Synthèse des sucres protégés
i. 2,3-O-isopropylidène-L-érythrofuranose
Le 2,3-O-isopropylidène-L-érythrofuranose II-98 a été obtenu à partir du L-arabinose, selon un mode opératoire décrit dans la littérature (schéma II-57).168 Une monoprotection sélective des positions 3 et 4 du L-arabinose par un isopropylidène, suivie d’une coupure oxydante conduit au sucre désiré.
O OH
ii. 2,3-O-isopropylidène-D-érythrofuranose
De la même manière, le 2,3-O-isopropylidène-D-érythrofuranose II-99 a été obtenu à partir du D-arabinose (schéma II-58).
O OH
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iii. 2,3-di-O-benzyl-D-thréofuranose
Le 2,3-di-O-benzyl-D-thréofuranose II-103 a été synthétisé à partir du D-arabinose en six étapes (schéma II-59). L’intermédiaire II-102 a été obtenu selon la procédure mise en place par l’équipe de Lowary169 : dans un premier temps, il y a méthylation de la position anomérique suivie de la tritylation de la position hydroxyle primaire. Puis les fonctions alcools libres du composé II-100 sont benzylées par traitement avec du bromure de benzyle. Ensuite, les conditions réactionnelles de déprotection des positions 1 et 5 ont dû être mises au point. Différentes conditions acides ont été testées : acide sulfurique concentré/acide acétique, acide acétique aqueux 80%, acide trifluoroacétique/eau 9/1, résine DOWEX H+. Cependant, ils conduisent généralement à de faibles rendements voire à la dégradation du produit. Les meilleures conditions se sont avérées être HCl concentré/eau 1/1 dans du dioxane à 80°C, et ont permis l’obtention de l’inte rmédiaire II-102 avec un rendement de 58%. Enfin, une réduction suivie d’une coupure oxydante ont conduit à la synthèse du 2,3-di-O-benzyl-D -thréofuranose II-103 avec un rendement de 65% sur les deux étapes.
iv. 2,3-O-isopropylidène-5-O-trityl-D-ribofuranose
Le 2,3-O-isopropylidène-5-O-trityl-D-ribofuranose II-105 a été obtenu en 2 étapes à partir du D-ribose (schéma II-60). Après protection par un isopropylidène des fonctions alcools secondaires en position 2 et 3, la position hydroxyle primaire est sélectivement tritylée et conduit au composé II-105.
169 Gadikota, R. R.; Callam, C. S.; Wagner, T.; Del Fraino, B.; Lowary, T. L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4155-4165.
D-ribose H2SO4 conc
b. Synthèse de dithioacétals de cétène
Les dithioacétals de cétène correspondants aux sucres de départ synthétisés et à deux autres aldofuranoses commerciaux (le 2,3,5-tri-O-benzyl-D-arabinofuranose et le 2,3:5,6-di-O-isopropylidène-D-mannofuranose) ont été formés dans les conditions précédemment décrites165 c’est-à-dire en présence de 1,2 équivalent d’hydrure de sodium puis de 2 équivalents de dérivé lithié du triméthylsilyl(bisméthylthio)méthane (cf schéma II-48).
Les résultats obtenus sont répertoriés dans le Tableau II-1:
Tableau II-1 : Synthèse des dithioacétals de cétène
Entrée Aldofuranose Dithioacétal de cétène Rendement %
1 trityl-D-ribofuranose II-105
TrO OH
________________________________________
arabinofuranose
6
O
O O
O
O OH
2,3:5,6-di-O-isopropylidène-D -mannofuranose
OH
O O
O
O SMe
SMe
II-111
77
Les dithioacétals de cétène II-106 (entrée 1), II-107 (entrée 2), II-109 (entrée 4), II-110 (entrée 5) et II-111 (entrée 6) ont été obtenus à partir des aldofuranoses correspondants. Le composé II-108 (entrée 3), dérivant du 2,3-di-O-benzyl-D-thréofuranose II-103, n’a pas pu être isolé pour des raisons d’instabilité : lors de sa purification sur silice, la fonction alcool libre attaque la fonction dithioacétal de cétène et conduit ainsi au produit cyclisé II-112 (schéma II-61). En revanche, il peut être utilisé sous forme brute pour la réaction suivante.
OH
BnO OBn
SMe SMe
II-108
Purification par chromatographie flash
O SMe SMe BnO
BnO
II-112 schéma II-61
La réaction d’oléfination de Peterson a donc permis de synthétiser plusieurs dithioacétals de cétène présentant différents groupements protecteurs. D’autre part, les composés II-106, II-107 et II-108 possèdent une fonction hydroxyle en position primaire tandis que les composés II-109, II-110 et II-111 possèdent une fonction hydroxyle en position secondaire. Ceci permettra d’étudier la différence de réactivité entre ces dithioacétals de cétène lors de l’étape de cyclisation.