Résultats

a. Premiers essais i. Activation in situ

170 Moss, W. O.; Bradbury, R. H.; Hales, N. J.; Gallagher, T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 1901-1906.

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Comme rappelé dans le chapitre I, une des voies d’accès les plus efficaces pour accéder aux thiosucres est la cyclisation d’un dithioacétal sur un groupement partant. Par exemple, Montgomery¹⁷¹ décrit la formation du thiosucre II-118 par activation in situ de la position hydroxyle libre du dithioacétal II-117 par traitement avec de la triphénylphosphine, de l’iode et de l’imidazole (schéma II-65). Comme

évoqué précédemment, cette réaction entraîne une inversion de configuration au niveau du testées sur les dithioacétals de cétène.

Un premier essai a été effectué sur le dithioacétal de cétène II-97 préalablement déprotégé en position primaire par traitement avec du fluorure de tétrabutylammonium (schéma II-66). Dans les conditions décrites par Montgomery, le thiosucre insaturé II-120 n’est pas obtenu et le dithioacétal de cétène II-119 s’est dégradé.

BnO

Dans les mêmes conditions réactionnelles que précédemment, le dithioacétal de cétène II-110 conduit également à une dégradation (schéma II-67).

PPh₃ (3eq), I₂ (3eq) envisagée. Dans ces conditions, le mésylate intermédiaire pourra être isolé.

171 Secrist, J. A.; Tiwari, K. N.; Shortnacy-Fowler, A. T.; Messini, L.; Riordan, J. M.; Montgomery, J. A.; Meyers, S. C.; Ealick, S.

E. J. Med. Chem. 1998, 41, 3865-3871.

ii. Activation par un groupement partant

Le dithioacétal de cétène II-110 dérivé du D-arabinose a été choisi comme modèle. La fonction alcool libre est préalablement activée par un groupement mésylate pour conduire au composé II-122

Tableau II-2 : Étude sur les conditions réactionnelles

Entrée Source d’ions iodure Solvant T (°C) Additif

1 NaI (10 équiv.) DMF 80 -

2 NaI (10 équiv.) DMF 100 -

3 n-Bu4NI (1,1 équiv.) Pyridine 110 -

4 n-Bu4NI (5 équiv.) Pyridine 110 BaCO3 (5 équiv.)

Dans les conditions de Gallos à 80°C (entrée 1), au cune conversion n’est observée.

Lorsque la température est élevée à 100°C (entrée 2 ) ou lorsque le dithioacétal de cétène II-122 est traité par de l’iodure de n-tétrabutylammonium au reflux de la pyridine (entrée 3), il y a dégradation du produit de départ.

Par contre, lorsque l’on utilise une grande quantité d’iodure de n-tétrabutylammonium associée à la même quantité de carbonate de barium (entrée 4), le thiosucre insaturé II-121 est obtenu mais avec un faible rendement de 11%. D’autre part, la formation du produit secondaire II-123, provenant de l’élimination d’un groupement benzyle, est également observée (schéma II-69).

S

La formation du composé II-123 ainsi que les faibles rendements obtenus peuvent s’expliquer par la nécessité d’un chauffage important du milieu réactionnel.

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Nous avons alors envisagé d’utiliser un groupement triflate à la place du groupement mésylate : meilleur groupe partant, il permettra d’utiliser des conditions réactionnelles plus douces.

b. Activation par un groupement triflate i. Utilisation de la pyridine comme base

Les premiers essais ont été effectués avec le dithioacétal de cétène II-110 possédant une fonction alcool secondaire (schéma II-70). La fonction hydroxyle est activée par de l’anhydride trifluorométhanesulfonique en présence d’une base, ici la pyridine. Le thiosucre insaturé II-121 correspondant est alors obtenu directement avec un rendement de 49%. Au cours de la réaction, il y a d’abord formation du triflate intermédiaire II-124 puis cyclisation in situ conduisant au sulfonium II-125.

La pyridine, en plus de son rôle de base, va alors agir comme nucléophile et attaquer le groupement méthyle porté par le soufre, et permettre ainsi la formation du composé cyclique II-121.

Cette réaction peut être parfaitement suivie par chromatographie sur couche mince. Il y a tout d’abord apparition du triflate II-124 apolaire à -20°C, puis transformation en sulfonium II-125 très polaire à 0°C et finalement formation du thiosucre insaturé II-121 apolaire lorsque le milieu est à température

L’addition d’une source nucléophile supplémentaire dans le milieu réactionnel a ensuite été envisagée afin d’améliorer le résultat obtenu. L’association de 4 équivalents de pyridine à 1,1 équivalent d’iodure de n-tétrabutylammonium a conduit à la formation du thiosucre insaturé II-121 avec un rendement similaire de 50%. Le résultat n’ayant pas été amélioré par l’addition d’un nucléophile, les premières conditions réactionnelles (1,5 équivalent de Tf2O et 4 équivalents de pyridine) ont donc été retenues.

Les conditions choisies ont ensuite été appliquées au dithioacétal de cétène II-106, présentant une fonction hydroxyle en position primaire (schéma II-71). Dans ce cas, le thiosucre II-126 a été obtenu mais il est toujours accompagné d’un produit secondaire dont il est difficilement séparable. Une

chromatographie flash a néanmoins permis la purification d’une petite quantité de ce sous-produit et la structure II-127 a pu être attribuée à ce composé après étude RMN et spectrométrie de masse.

Tf₂O (1,5 équiv.) avec l’anhydride trifluorométhanesulfonique pour conduire à une entité électrophile qui va réagir avec la double liaison du produit cyclisé II-126 et conduire au produit parasite II-127 par substitution spirocycliques a été décrite à partir de N-arylsonicotinamides (schéma II-73).¹⁷³ Le traitement par de l’anhydride trifluorométhanesulfonique de N-arylsonicotinamide permet une attaque nucléophile intramoléculaire de l’aryle sur la position 4 du pyridinium intermédiaire.

N

172 Baraznenok, I. L.; Nenajdenko, V. G.; Balenkova, E. S. Tetrahedron 2000, 56, 3077-3119.

173 Arnott, G.; Brice, H.; Clayden, J.; Blaney, E. Org. Lett. 2008, 10, 3089-3092.

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Afin de vérifier cette hypothèse, le thiosucre insaturé II-126 a été mis en présence de l’électrophile préalablement formé par réaction entre l’anhydride trifluorométhanesulfonique et la pyridine, et a conduit à la formation du dérivé II-127 de façon quasi-quantitative (schéma II-74).

S

Pour éviter la formation du composé parasite II-127, l’utilisation d’une pyridine substituée en para ou d’autres amines tertiaires a été envisagée.

ii. Screening de bases

Afin d’améliorer les résultats, une mise au point des conditions réactionnelles a été nécessaire.

L’anhydride triflurométhanesulfonique a été associé à différentes bases (schéma II-75).

Tf₂O (1,5 équiv.)

Les essais ont, cette fois-ci, été effectués sur le dithioacétal de cétène II-106 et les résultats obtenus sont répertoriés dans le Tableau II-3.

Tableau II-3 : Etude de différentes bases sur le dithioacétal de cétène II-106

Entrée Conditions Additif Rendement %

1 1,2 équiv. Tf₂O

Un premier essai a été effectué avec 4 équivalents de triéthylamine utilisée comme base et a conduit à un rendement de 55% (entrée 1).

Le traitement du dithioacétal de cétène II-106 par de l’anhydride trifluorométhanesulfonique associée à une base encombrée telle que la 2,6-di-tert-butylpyridine, n’a permis la formation que d’une faible quantité du thiosucre insaturé II-126 (entrée 2).

L’addition de la diméthylaminopyridine (DMAP) au milieu réactionnel a ensuite été envisagée. Cette

dernière est connue pour être une amine ayant un fort pouvoir nucléophile. Associée à une base, la 2,4,6-triméthylpyridine, la DMAP pourrait peut-être favoriser la synthèse du thiosucre désiré.

L’utilisation de 2,4 équivalents de base et de 1,5 équivalent de DMAP, a permis la formation du produit cyclisé II-126 mais avec un faible rendement de 21% (entrée 3).

Cependant, lorsque la quantité de nucléophile est largement augmentée (4 équivalents), le thiosucre insaturé II-126 est obtenu avec un bon rendement de 83% (entrée 4).

Enfin, l’utilisation de 3,6 équivalents de 4-picoline (ou 4-méthylpyridine) a permis d’obtenir le composé II-126 avec un rendement de 95% (entrée 5). Dans ce cas, la 4-picoline joue le rôle de base et de nucléophile.

Ces dernières conditions réactionnelles permettant d’obtenir les meilleurs résultats, elles ont donc été appliquées aux autres dithioacétals de cétène II-107, II-108, II-109 et II-110.

iii. Utilisation de la 4-picoline

Les résultats obtenus avec l’anhydride trifluorométhanesulfonique associé à la 4-picoline sont répertoriés dans le Tableau II-4.¹⁷⁴

Tableau II-4 : Synthèse de thiosucres insaturés Entrée Dithioacétal de Cétène Conditions

réactionnelles

Thiosucre

insaturé Rendement %

1

174 Buchotte, M.; Muzard, M.; Plantier-Royon, R. Eur. J. Org. Chem. 2008, 3529-3534.

________________________________________ rendement de 46% (en deux étapes) à partir du 2,3-di-O-benzyl-D-thréofuranose II-103, le dithioacétal de cétène II-108 correspondant étant trop instable pour être isolé.

Cependant, dans les mêmes conditions, le dithioacétal de cétène II-111 (entrée 6) s’est totalement dégradé.

Un rapport 1/3 entre l’anhydride trifluorométhanesulfonique et la 4-picoline a permis d’obtenir les meilleurs résultats. D’autre part, un excès d’anhydride est nécessaire dans le cas des dithioacétals de cétène II-109 (entrée 4) et II-110 (entrée 5), présentant une fonction alcool en position secondaire.

Le mécanisme de type SN2 de la réaction de cyclisation doit conduire à une inversion de configuration au niveau du carbone C5. Cette inversion a été confirmée par expérience nOe sur le thiosucre II-130 (schéma II-76). La position cis des protons H₄ et H₅ est clairement établie par un effet nOe de 9,5%.

S

Les conditions réactionnelles mises au point ont permis de synthétiser en deux étapes, les thiosucres insaturés II-121, II-126, II-128, II-129 et II-130 à partir des aldofuranoses correspondants avec d’excellents rendements. La méthode de cyclisation mise au point est applicable à des sucres différemment protégés ainsi qu’à des sucres possédant une position hydroxyle libre primaire ou secondaire.