Synthèse par amination réductrice

I.7.1. Introduction

D’une manière générale, la réaction d’un sucre réducteur avec une amine aliphatique conduit à la formation de N-alkylglycosylamines (Figure 20).

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Figure 20: Réaction générale de formation des N-alkylglycosylamines (Adaptée⁵⁶)

Dès 1887, Sorokin⁵⁷ a préparé selon cette réaction des N-arylglycosylamines en mélangeant des amines et des saccharides dans l’éthanol à reflux. Mitts et Hixon⁵⁸ ont appliqué cette méthode pour préparer de la N-hexadécyl-D-glucosylamine et N-octadécyl-D -glucosylamine. Les composés ont été obtenus avec des rendements satisfaisants (70% et 83% respectivement).

En 1955, Erickson⁵⁹ essaya d’améliorer le procédé de Sorokin⁵⁷ et décrivit la préparation de molécules amphiphiles dans des conditions plus douces. Dans ce but, la réaction a été réalisée dans un milieu hydroalcoolique à température ambiante avec un long temps de réaction (15 jours). Différents saccharides (D-fructose, D-galactose, L-sorbose, maltose, lactose) et deux longueurs de chaînes alkylamine (12 et 18 carbones) ont été étudiés. Par exemple, la synthèse de la N-dodécyl-D-glucosylamine a consisté à faire réagir un mélange de dodécylamine et de D-glucose (rapport molaire 2/1), en solution dans de l’éthanol et de l’eau (10/7), pendant 15 jours à température ambiante. Après filtration, et deux recristallisations dans l’éthanol, un rendement de 93% de poudre blanche a été obtenu. Ce même saccharide (D-glucose) a été mélangé à de l’octadécylamine (rapport molaire 1/1) dans de l’alcool isopropylique et de l’eau (2/1 (v/v)) pendant deux jours à 25°C. Le précipité jaune clair formé par la réaction a été lavé avec le solvant réactionnel et après séchage 100% de produit attendu a été obtenu. Après deux recristallisations dans l’éthanol, l’analyse élémentaire a confirmé la pureté du produit obtenu.

O OH OH R-NH₂ OH O NH N O OH HN OH R R R -H2O

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Toujours en se basant sur les travaux de Sorokin⁵⁷, Pigman et coll.⁶⁰ ont quant à eux modifié le solvant de synthèse en utilisant du méthanol à reflux à la place de l’éthanol. Ils ont ainsi obtenu des N-alkyl-D-glucosylamines avec des chaînes butyl, hexyl, octyl, décyl, dodécyl et octadécyl. Selon les auteurs, les rendements étaient satisfaisants (seul celui pour le N-butyl-D-glucosylamine est donné : 94%) et les composés ont été moins décolorés que par la méthode de Sorokin⁵⁷.

De plus, Lockhoff et coll.⁶¹ ont réalisé la synthèse de N-alkyl-D-glycosylamines avec une chaîne hydrophobe linéaire à 12, 14 et 18 carbones greffée sur différents saccharides : D-glucose (Figure 21), D-mannose, D-galactose.

O HO HO OH ^NHR OH R = C₁₂H₂₅ ou C₁₄H₂₉ ou C₁₈H₃₇

Figure 21: Structure des N-alkyl-D-glycosylamines synthétisés par Lockhoff et coll.⁶¹

La réaction a été réalisée dans de l’éthanol à 70°C. Le précipité formé par refroidissement a été lavé par du n-hexane et les rendements obtenus ont été supérieurs à 80%. Dans ces conditions opératoires, les N-alkyl-D-glycosylamines ont donc été synthétisées avec des rendements élevés, sans aucune coloration.

Par ailleurs, Pigman et coll.⁶⁰ ont rapporté que la N-dodécyl-D-glucosylamine est complètement hydrolysée au bout de 48 heures par de l’acide chlorhydrique 0.5N à 30°C. Erickson⁵⁹ l’a confirmé et a de plus démontré que la réaction pouvait s’inverser au bout de plusieurs jours dans une solution alcoolique d’acide chlorhydrique 0.4N à température ambiante, conduisant de nouveau à la N-dodécyl-D-glucosylamine. D’autre part, en s’appuyant sur la coloration et l’aspect des composés, les auteurs ont montré que la stabilité dans le temps des produits formés semblaient être influencée par la longueur de chaîne. En effet, la N-dodécyl-D-glucosylamine était d’aspect identique au bout de deux ans à 0°C et

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devenait légèrement brune au bout de deux ans à température ambiante ; alors que la N-octadécyl-D-glucosylamine ressemblait à un goudron foncé à odeur de caramel après quelques mois à 25°C.

En raison de leur hydrolyse relativement facile en milieu aqueux, les N-alkyl-D -glycosylamines sont donc difficilement employées sous cette forme pour des applications de type tensioactives nécessitant une utilisation en milieu aqueux (par exemple pour des applications dans le domaine des cosmétiques). C’est pourquoi, plusieurs équipes de recherches ont mis au point une voie de synthèse impliquant une étape supplémentaire de réduction des N-alkyl-D-glycosylamines afin d’obtenir des composés plus stables (Figure 22).

O OH HO OH HO + R-NH2 OH HO OH HO Réduction NH-R ^H N-R O

Figure 22: Schéma réactionnel général de l'obtention de N-alkylamino-désoxyglycitol par amination réductrice

La réduction peut être réalisée par hydrogénation catalytique à l’aide de catalyseurs métalliques tels que le platine, le nickel, le palladium, ou par l’utilisation de nombreux hydrures mixtes tels LiAlH4, NaBH4, NaBH3CN pour réduire les imines.

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I.7.2. Réduction par hydrogénation catalytique

En 2004, Liu et coll.⁶² ont synthétisé la N-octylamino-désoxyglucitol en utilisant une réduction par hydrogénation catalytique avec un complexe de palladium (Pd)/ oxyde de magnésium (MgO) supporté par une résine mélamine-formaldéhyde (MEF) (Figure 23). L’influence des additifs, solvants, température, pression d’hydrogène, quantité de palladium dans le catalyseur, et quantité de catalyseur par rapport au mélange réactionnel a été étudiée.

Figure 23: Schéma réactionnel d’obtention de la N-octylamino-désoxyglucitol selon Liu et coll.⁶²

Le rendement le plus élevé (58%) fut obtenu grâce au protocole suivant : le D-glucose et la n-octylamine (rapport molaire : 0.8/1 par rapport au sucre), la triéthylamine (1mL), l’éthanol (60ml) et le complexe Pd.MEF/MgO (3.55%) ont été introduits dans un réacteur rempli d’hydrogène (P = 1.5 mPa) puis chauffés à 60°C pendant 6 heures. Après refroidissement à température ambiante et dépressurisation, la solution est filtrée. Après 24 heures, la N-octylamino-désoxyglucitol a précipité dans le filtrat. Le catalyseur Pd.MEF/MgO est donc un catalyseur qui permet d’obtenir le composé dans des conditions douces.

Afin d’améliorer le rendement, Gallas et coll.⁶³ ont mis au point la synthèse de N-alkylpolyhydroxyalkylamines en utilisant une réduction par hydrogénation catalytique avec le Nickel de Raney en tant que catalyseur, à partir de monoalkylamine et de sucres réducteurs variés (par exemple : glucose, galactose, mannose, lactose) avec un rapport molaire alkylamine/sucre allant de 1/1 à 2/1. Selon les auteurs, cette méthode est utilisée

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préférentiellement avec des glucoses ou des lactoses. Tout d’abord, l’alkylamine de départ a été mélangée quelques minutes dans l’eau, l’alcool ou dans un mélange hydroalcoolique, avec le nickel de Raney (5 à 15 % en masse par rapport au sucre de départ). Puis, le mélange a été pressurisé à une température de 25°C à 60°C, sous pression d’hydrogène de 50 à 90 bars. Sous agitation, une solution contenant le sucre de départ a été ajoutée au mélange sous pression et après réaction, le composé amphiphile a été obtenu avec un rendement (98%).

La société Stépan Europe⁶⁴ a déposé un brevet concernant la synthèse de N-alkylamino-1-désoxylactitol (Figure 24) dans l’éthanol absolu, sous pression d’hydrogène dans un autoclave. O HO OH O OH OH HO OH NH-C8H17 OH OH

Figure 24: Structure de la N-octylamino-1-désoxylactitol⁶⁴

Par exemple, le N-octyl-lactosylamine et le catalyseur palladium sur charbon (rapport massique 10/1) ont été mis en solution dans de l’éthanol absolu. La solution est agitée sous pression d’hydrogène (30 bars), 12 heures à température ambiante et 8 heures à 50°C. Le produit a été filtré sur célite, le solvant résiduel évaporé, et le produit lyophilisé. Un mélange de N-octyl-lactosylamine et de N-octylamino-1-désoxylactitol a été obtenu (rendement massique : 80%). Ainsi, ils ont montré que la réduction par hydrogénation catalytique conduit à un mélange entre les composés réduits et non réduits. C’est pourquoi, selon leurs résultats, l’utilisation de l’agent réducteur NaBH4 est à privilégier pour obtenir des composés qui ne sont pas sous forme de mélange.

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I.7.3. Réduction par les hydrures mixtes

NaBH4 est un agent réducteur connu pour réduire les imines et il est largement utilisé lors de la réaction d’amination réductrice. L’efficacité du NaBH4 est dépendante du solvant réactionnel et de l’acidité du milieu⁶⁵. La réduction se réalise la plupart du temps en milieu alcoolique ou hydroalcoolique. Par exemple, le méthanol favorise la formation de l’imine par rapport au THF ou au 1,2-dichloroéthane. De plus, il a été montré que la réactivité des imines est augmentée avec l’addition d’un acide. Cependant, l’acidité du milieu catalyse la décomposition du NaBH4 (Figure 25).

NaBH4 + 4H2O 4H2 + NaB(OH)4

Figure 25: Décomposition du NaBH4 en milieu aqueux

Cette méthode a permis à Garelli-Calvet et coll.⁶⁶, Lattes et coll.⁶⁷ et Blanzat et coll.⁶⁸ de synthétiser une série de structures amphiphiles (N-alkylamino-1-désoxylactitol) à partir de lactose non protégé. Pour cela, une solution hydroalcoolique de lactose et d’alkylamine (rapport molaire par rapport au sucre : 1.7/1), a été agitée 24 heures à température ambiante puis 30 minutes à 60°C. Après évaporation du solvant, le résidu a été repris dans l’éthanol puis ré-évaporé en présence de toluène afin d’éliminer les traces d’eau résiduelle. Ensuite, le produit a été purifié par recristallisation dans l’éthanol et lyophilisation. La N-alkyl-lactosylamine ainsi obtenue a été réduite par NaBH4 en milieu aqueux. Plusieurs étapes de purification (traitement par le charbon actif, reprise dans le méthanol, lyophilisation) ont été nécessaires pour obtenir la N-alkylamino-1-désoxylactitol. Les molécules amphiphiles ont été synthétisées avec différentes longueurs de chaînes alkylamine et avec des rendements allant de 55 à 80% (Figure 26). Toutefois, selon Rico-Lattes et coll.⁶⁷ l’amine secondaire est susceptible d’évoluer dans le temps vers des produits toxiques comme les N-nitrosamines, ce qui limite leur utilisation en tant que détergent ou pour des applications cosmétiques.

- 33 - O O O HO OH OH OH OH HO OH ^{NH R} O OH O HO OH OH OH OH HO OH NH R NaBH₄ H₂0 Rdt = 55% - 80 % R = C_nH_2n+1 n = 7,8,9,10,12

Figure 26: Synthèse de N-alkylamino-1-désoxylactitols selon Lattes et coll.⁶⁷

Le cyanoborohydride de sodium (NaBH3CN) a été largement utilisé pour la réaction d’amination réductrice grâce à sa sélectivité remarquable. Contrairement au NaBH4, cet agent réducteur est stable en milieu acide (pH = 3) et est sélectif en fonction du pH du milieu réactionnel⁶⁹. Par exemple, il va pouvoir réduire sélectivement les imines en amines à un pH = 6-7, alors qu’à un pH = 3-4, il va réduire les aldéhydes et les cétones. De plus, il permet d’effectuer une synthèse « one-pot » au cours de laquelle les réactifs restent dans le même solvant réactionnel. Cependant, le NaBH3CN⁷⁰ engendre la formation de sous-produits très toxiques comme le cyanure d’hydrogène (HCN) et le cyanure de sodium (NaCN). A notre connaissance, aucune publication ne fait état de la synthèse par réaction d’amination réductrice avec NaBH3CN entre une alkylamine et un saccharide pour obtenir une molécule amphiphile monocaténaire. C’est pourquoi, un exemple de synthèse d’un composé amphiphile bicaténaire sera présenté. Yoon et coll.⁷¹ ont réalisé la synthèse en « one-pot » d’une aminocéramide (bicaténaire) en milieu hydroalcoolique sous flux d’argon. La réaction a duré 30 minutes à 100°C, et après refroidissement une solution aqueuse de NaBH3CN a été ajoutée. Le mélange est incubé 16 heures à 90°C, puis le produit obtenu a été séché sous azote et a subit plusieurs étapes de purification (colonne à gel de silice, colonne C18, séché sous azote, centrifugé et analysé par chromatographie sur couche mince haute performance). Malgré l’efficacité de cette synthèse, le nombre d’étapes de purification nécessaire reste un inconvénient majeur.

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Plusieurs groupes de recherche plébiscitent l’utilisation du triacétoxyborohydride de sodium NaBH(OAc)3 en remplacement de l’agent réducteur NaBH3CN, afin d’éviter le risque de formation de résidu de cyanide dans le produit synthétisé^72,73. La réaction peut être réalisée en « one-pot » en introduisant l’agent réducteur dans un mélange contenant l’alkylamine et le sucre. En effet, la réduction des ions iminium est plus rapide que celle des aldéhydes. L’acide acétique peut être utilisé pour catalyser la formation d’imines et ainsi d’ion iminium. Par exemple, Dalpathado et coll.⁷³ ont effectué la modification d’oligosaccharides par la réaction d’amination réductrice et comparé l’utilisation de NaBH(OAc)3 et NaBH3CN (Figure 27).

Figure 27: Amination réductrice d'oligosaccharides tirée de Dalphatado et coll.⁷³

La synthèse « one-pot » a été réalisée dans le DMSO et catalysée par l’acide acétique. Après 2.5 heures à 60°C et plusieurs étapes de purification par chromatographie, le rendement a été trouvé équivalent pour les deux agents réducteurs. Les espèces amphiphiles ont été caractérisées par spectrométrie de masse. Quel que soit l’agent réducteur utilisé, la réaction a été montré complète et aucun réactif n’a été trouvé dans le spectre de masse. Un exemple

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de spectre de masse de la molécule amphiphile maltopentaose/DEAEAB (4-amino-N-[2-(diethylamino)éthyl] benzamide monohydrochloride) est présenté ci-dessous (Figure 28).

Figure 28: Spectres ESI-MS du DEAEAB/maltopentaose réduits par (a) NaBH3CN et (b) NaBH(OAc)3⁷³

Pour conclure, la littérature fait état de nombreuses recherches utilisant la réaction d’amination réductrice comme voie de synthèse permettant l’obtention de molécules amphiphiles. Cette voie de synthèse est efficace et permet de synthétiser l’espèce amphiphile souhaitée sans protection préalable du saccharide. Cependant, dans la plupart des cas, des étapes de purification plus ou moins longues sont à effectuer afin d’éliminer les sous-produits. La réduction par hydrogénation catalytique et la réduction par les hydrures mixtes conduisent à des molécules amphiphiles avec des rendements satisfaisants. Le catalyseur de palladium et le Nickel de Raney sont efficaces pour la réduction par hydrogénation catalytique. Trois réducteurs ont fait leur preuve pour la réduction par voie chimique : NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3. NaBH4 est efficace mais il n’est pas sélectif. NaBH3CN⁷⁴ présente différentes sélectivités en fonction de la valeur du pH mais son point faible est sa haute toxicité et la production possible de produits secondaires toxiques qu’il est difficile de purifier. NaBH(OAc)3 est un réducteur sélectif et moins toxique que NaBH3CN. Ces deux derniers ont l’avantage de pouvoir être utilisés en synthèse monotope. En fonction

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du mode opératoire et des réactifs que l’on désire utiliser, il est ainsi possible d’effectuer une réaction d’amination réductrice par différents procédés.

I.8. Conclusion

Cette étude bibliographique nous a permis de nous rendre compte des nombreuses possibilités de voies de synthèses chimiques qui existent pour obtenir des molécules amphiphiles de type monocaténaire : l’O-glycosylation, l’estérification, l’acétalisation, l’éthérification, la N-acylation, et l’amination réductrice. Les protocoles diffèrent notamment par le solvant utilisé, le temps de réaction, le nombre d’équivalent molaire entre les réactifs de départ, et le nombre d’étapes de purification. La modulation de ces conditions opératoires permet d’accéder à des composés amphiphiles ayant une chaîne hydrophobe greffée au saccharide par une ou par plusieurs positions. Il est parfois nécessaire de protéger le sucre de départ pour obtenir le composé amphiphile mono-greffé. La N-acylation et la réaction d’amination réductrice étant régiosélectives, elles permettent de s’affranchir de ces étapes de protection et de déprotection. En outre, on remarque dans la littérature un intérêt prononcé pour les molécules amphiphiles ayant une chaîne hydrophobe liée au saccharide par sa position anomère, mettant à profit la forme aldéhyde du saccharide pour effectuer le greffage régiosélectivement.

Après avoir synthétisé les molécules amphiphiles, l’étape suivante est l’évaluation de leurs propriétés physico-chimiques et notamment l’étude de leur capacité à s’auto-associer en milieu aqueux.

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II. Propriétés d’auto-association des molécules amphiphiles monocaténaires