Syndromes thalassémiques
Les plus fréquents sont liés à une anomalie portant sur le gène de l’aglobine (a-thalassémies) ou de la bglobine (b-thalassémies). Nous insisterons surtout sur les b-thalassémies en raison de leur fréquence et de leur gravité.
‚ b-thalassémies
Également appelées maladies de Cooley dans la forme la plus grave, elles sont liées à une anomalie portant sur le gène de labglobine[8]. Contrairement à la drépanocytose, il existe une très grande hétérogénéité génétique et les lésions de l’acide désoxyribonucléique (ADN) vont de mutations ponctuelles à de larges délétions. Décrites initialement chez des patients originaires du pourtour méditerranéen, elles concernent en fait de nombreuses populations (Afrique, continent Indien, Asie du Sud-Est). Selon la sévérité des mutations et l’expression clinique, on oppose les thalassémies mineures chez les sujets hétérozygotes qui n’ont habituellement aucune traduction clinique, aux thalassémies intermédiaires et majeures observées chez les malades homozygotes ou hétérozygotes composites. Dans ce dernier cas, deux mutations présentes à l’état hétérozygote provoquent une maladie dont l’expression clinique est de gravité variable mais le plus souvent sévère.
Thalassémies mineures
Elles sont importantes à connaître afin d’éviter des explorations inutiles et parce qu’elles peuvent déboucher sur un conseil génétique chez les couples à risque. Elles se manifestent habituellement par la présence d’une microcytose sans anémie notable.
L’origine ethnique et l’absence de carence martiale ou de syndrome inflammatoire permettent d’évoquer facilement le diagnostic. L’étude de l’Hb peut révéler une augmentation de l’HbA2 qui est alors supérieure à 3,5 % mais elle est parfois normale(tableau I). La recherche de mutations par analyse de l’ADN par biologie moléculaire est possible mais son utilité est restreinte aux indications du diagnostic prénatal.
Thalassémies intermédiaires et majeures Il s’agit de maladies graves qui se révèlent le plus souvent dès la petite enfance par une anémie sévère et une altération de l’état général. Les complications Tableau III. – Quand hospitaliser une crise vaso-occlusive chez l’adulte ?
Crise douloureuse fébrile
Température supérieure à 39 °C, même en l’absence de crise vaso-occlusive Crise douloureuse intense mal calmée par les antalgiques usuels
Crise douloureuse même modérée mais qui se prolonge (absence d’amélioration après 48 heures d’évolu-tion)
Crise survenant chez une femme enceinte (risque important de défaillance multiviscérale, même chez une patiente ayant eu jusqu’ici une maladie d’évolution peu sévère)
Crise vaso-occlusive avec signes extraosseux (pulmonaire, neurologique, priapisme...) Hématurie
Asthénie inhabituelle, somnolence
Impossibilité d’assurer une hydratation correcte
Milieu social défavorisé, malade peu compliant, impossibilité d’assurer une surveillance par l’entourage familial
Boiterie persistante pouvant être le signe d’une nécrose de hanche, épanchement articulaire Anémie sévère
Douleur abdominale, augmentation du volume de la rate
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de la maladie sont liées à une hématopoïèse inefficace, elle-même responsable d’une hématopoïèse extramédullaire, d’une atteinte osseuse caractérisée par des déformations osseuses caractéristiques (faciès mongoloïde, épaississement de la voûte du crâne) (fig 3) et d’une hyperab-sorption du fer. Il existe le plus souvent une splénomégalie. À l’électrophorèse, l’HbA est diminuée, voire absente alors que l’HbA2 varie d’élevée à diminuée en relation inverse avec l’HbF qui normalement présente à l’état de trace est au contraire ici très élevée, souvent supérieure à 30 % (tableau I).
En dehors des complications liées à l’anémie et aux manifestations osseuses, le pronostic est principalement lié à la surcharge en fer avec une atteinte cardiaque, hépatique et polyendocrinienne.
L’atteinte cardiaque est une des principales causes de décès. Elle se manifeste par une cardiopathie hypertrophique et dilatée qui peut apparaître dès l’adolescence. L’atteinte hépatique est caractérisée par une fibrose mutilante pouvant aboutir à une cirrhose dont la survenue peut être précoce, en particulier en cas d’infection par le virus de l’hépatite C. L’atteinte endocrinienne est souvent au second plan dans les pays en voie de développement car les malades décèdent malheureusement précocement d’atteinte cardiaque ou hépatique avant l’âge de 20 ans. Elle se manifeste par un retard pubertaire et des atteintes multiples touchant aussi bien le
pancréas endocrine (diabète) qu’exocrine (diarrhée avec stéatorrhée), la thyroïde et les parathyroïdes, les surrénales.
Le traitement doit être mené dans des centres spécialisés en raison de sa complexité. Malgré une prise en charge précoce, le pronostic reste très sévère. La transfusion permet d’éviter les complications liées à l’anémie et est quasi incontournable dans les formes sévères. Elle doit répondre aux mêmes règles qu’au cours des syndromes drépanocytaires majeurs. Elle majore malheureusement le risque de surcharge martiale.
Elle doit donc être couplée à un traitement chélateur du fer par voie parentérale extrêmement contraignant. Des traitements chélateurs par voie orale sont en cours d’évaluation. Comme au cours des syndromes drépanocytaires majeurs, différents traitements susceptibles d’augmenter la synthèse d’Hb fœtale tels que l’hydroxyurée ou le butyrate ont été essayés mais leurs indications sont mal codifiées. L’allogreffe de moelle osseuse est une alternative possible dans les formes les plus graves mais au prix d’une morbidité et d’une mortalité non négligeables. La thérapie génique n’est pas encore d’actualité.
Un dépistage prénatal est possible chez les couples à risque et repose sur une analyse de l’ADN par biologie moléculaire après un prélèvement des villosités choriales (11esemaine d’aménorrhée) ou
du liquide amniotique (17esemaine d’aménorrhée).
Réalisée par des équipes entraînées, les risques d’avortement induit par l’amniocentèse sont inférieurs à 1 %.
‚ a-thalassémies
Elles sont le plus souvent asymptomatiques car pour que la maladie s’exprime cliniquement, il faut que trois des quatre gènesasoient déficients, la mutation d’un seul ou de deux gènesan’aboutissant habituellement qu’à la présence d’une microcytose isolée(fig 4). La mutation des quatre gènes est létale et entraîne un hydrops fœtalis létal. La mutation de trois gènes correspond à l’hémoglobinose H. Elle est surtout rencontrée dans les populations originaires de l’Asie du Sud-Est. Le tableau clinique est voisin de celui desb-thalassémies intermédiaires et entraîne un tableau d’anémie hémolytique et de splénomégalie. Le traitement est symptomatique et des transfusions peuvent être nécessaires. Une splénectomie est parfois requise lorsqu’il existe un hypersplénisme mal toléré.
3 Déformation du visage chez un jeune homme atteint d’une thalassémie majeure.
Hémoglobinose H : anémie microcytaire avec hémolyse, splénomégalie (tableau identique à celui de la β-thalassémie intermédiaire) 3 gènes α thal
Létale, mort fœtale in utero 4 gènes α thal
Aucune
Microcytose isolée possible 1 gène α thal
Aucune
Microcytose isolée possible 2 gènes α thal
Conséquences cliniques Gènes α
Ou
4 Génétique et manifestations cliniques et biologi-ques desa-thalassémies.
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Bertrand Godeau : Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Frédéric Galactéros : Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Service de médecine interne, centre des maladies génétiques du globule rouge, centre hospitalier universitaire Henri Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil cedex, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : B Godeau et F Galactéros. Principales hémoglobinopathies.
Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 4-0040, 2003, 5 p R é f é r e n c e s
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