Introduction
La leucémie lymphoïde chronique (LLC), la plus fréquente des leucémies de l’adulte en Occident, est caractérisée par la prolifération et l’accumulation de lymphocytes d’aspect mature dans le sang, la moelle, les ganglions, la rate, le foie et d’autres organes. La cinétique de la maladie est variable et au mieux étudiée par la mise en évidence récente du phénomène d’apoptose. La LLC est deux fois plus fréquente chez l’homme que chez la femme, l’âge médian au diagnostic est de 65 ans, elle est exceptionnelle avant l’âge de 30 ans[2, 6].
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Diagnostic
‚ Quand l’évoquer ?
C’est le plus souvent à l’occasion d’un examen sanguin systématique que la constatation d’une hyperlymphocytose à plus de 5 000/mm3doit faire penser au diagnostic.Les contrôles ultérieurs de l’hémogramme devront montrer la persistance de cette anomalie. La maladie peut être découverte par la constatation (parfois par le patient lui-même) d’adénopathies superficielles. Moins souvent, c’est à l’occasion de complications (infectieuses ou hématologiques) que la maladie est diagnostiquée.
Dans tous ces cas, l’examen clinique recherchera des adénopathies superficielles, une splénomégalie, une hépatomégalie. L’existence de l’atteinte d’un autre organe, d’une altération de l’état général ou de fièvre devrait faire rechercher d’abord une complication, une forme d’emblée grave (diagnostic différentiel), ou une surinfection.
‚ Comment l’affirmer ?
Une lymphocytose sanguine de plus de 5 000/mm3 constatée à plusieurs reprises depuis plusieurs mois est un signe constant de la maladie, indispensable au diagnostic(tableau I). Ce seuil est porté à 15 000/mm3par les auteurs anglo-saxons.
Une neutropénie absolue est rarement constatée.
L’anémie et /ou la thrombopénie sont présentes dans 15 % des cas.
L’aspect cytologique des lymphocytes pathologiques est proche de celui des lymphocytes normaux avec toutefois quelques atypies. Une lymphocytose médullaire à plus de 30 % confirmera le diagnostic. La biopsie médullaire permet de constater l’absence de fibrose et retrouve tous les stades entre une infiltration nodulaire focale et une infiltration diffuse signant une maladie plus évoluée. La biopsie ganglionnaire n’est pratiquée qu’en cas de doute diagnostique avec une autre lymphoprolifération. Il existe fréquemment une hypogammaglobulinémie (jusqu’à 60 % des cas) associée à une gammapathie monoclonale (5 % des cas) à faible taux sérique, de type IgM le plus souvent.
L’étude du phénotype lymphocytaire doit permettre de caractériser l’aspect monotypique (mise en évidence à la surface des lymphocytes d’une même chaîne légère d’immunoglobulines de type kappa ou de type lambda)des lymphocytes qui pourrait être confirmé par la nature clonale du réarrangement des chaînes lourdes des immunoglobulines (Ig) par des techniques de biologie moléculaire. On retrouve, exprimés à la surface de ces lymphocytes pathologiques, différents antigènes révélés par les anticorps monoclonaux dirigés contre les molécules CD19, CD20, CD21, CD24, CD37, HLADR témoignant du phénotype B du lymphocyte. L’antigène CD23 est le plus souvent retrouvé positif ainsi que, dans 95 % des cas, l’antigène CD5 (marqueur de la lignée T et d’une sous-population B normale).
Une autre caractéristique de ces lymphocytes B leucémiques est la faible expression des Ig de surface, le plus souvent d’isotype IgD et IgM. La mise en évidence d’une lymphocytose exprimant essentiellement des marqueurs de la lignée T doit faire éliminer plusieurs diagnostics différentiels avant d’évoquer une exceptionnelle LLC T.
L’étude cytogénétique, quand elle est pratiquée, retrouve dans 60 % des cas des anomalies chromosomiques. Les plus fréquentes sont la trisomie 12, une atteinte du bras long du chromosome 14 ou du chromosome 13. La présence d’une ou plusieurs anomalies chromoso-miques est classiquement corrélée avec un pronostic péjoratif.
Classification
Une fois le diagnostic de LLC affirmé, un bilan précis de la maladie doit être effectué qui permettra de classer le patient dans un des groupes pronostiques dont dépendent directement les indications thérapeutiques.
Deux classifications (tableau II) font référence actuellement dans la LLC :
– la classification de Binet[1]en trois stades : A, B et C ;
– la classification de Rai[7]en cinq stades : 0, I, II, III et IV.
Dans la classification de Binet l’existence d’une splénomégalie ou d’une hépatomégalie est comptée comme une aire ganglionnaire.
D’autres éléments pronostiques aident à la décision thérapeutique : l’intensité de l’infiltration sur la biopsie médullaire ; le temps de doublement du chiffre des lymphocytes sanguins à partir d’un chiffre initial supérieur à 50 000/mm3; l’existence d’une Tableau I. – Critères diagnostiques de la LLC.
Lymphocytes circulants>5 000/mm3 et/ou adéno-pathies +/- splénomégalie
Phénotype des antigènes de membrane cellulaire : monotypie lambda ou kappa des chaînes légères d’Ig
CD19+, CD23+, CD5+, Fmc7-, CD10-, S IgM +/-faible
Myélogramme et biopsie médullaire :
>30 % lymphocytes
Infiltration nodulaire focale à interstitielle diffuse
Ig : immunoglobulines
✔
Caractérisation topographique et taille des adénopathies.
✔
Splénomégalie.
✔
Hépatomégalie.
✔
Scanner thoracique.
✔
Scanner abdominal.
AKOSEncyclopédiePratiquedeMédecine4-0130©Elsevier,Paris
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anomalie chromosomique ; et plus expérimenta-lement une augmentation du taux de l’antigène CD23 sérique.
‚ Diagnostic différentiel
Lymphocytoses polyclonales
Elles seront facilement éliminées sur le contexte clinique car observées dans le cadre d’infections virales (mononucléose infectieuse, infection à Cytomégalovirus), d’une toxoplasmose, ou d’infections bactériennes particulières comme la coqueluche. Un doute persistant sera levé par l’étude du phénotype lymphocytaire révélant une hyperlymphocytose T et en aucun cas des lymphocytes B monotypiques.
Une lymphocytose polyclonale avec noyau bilobé a été décrite chez les sujets fumeurs plus particulièrement de sexe féminin.
Lymphocytose monoclonale B
Celle-ci devra faire éliminer différentes formes leucémiques de lymphoproliférations.
¶Leucémie prolymphocytaire
Elle est caractérisée par une hyperleucocytose fréquemment supérieure à 100 000/mm3 et une splénomégalie, peu ou pas d’adénopathies. Le prolymphocyte sanguin prédominant dans le sang sera facilement reconnu par l’étude cytologique.
L’étude phénotypique retrouve fréquemment la négativité du CD5 et une forte expression du FMC7.
Ce type de leucémie compliquant parfois l’évolution d’une LLC est fréquemment associé à l’existence de signes généraux cliniques.
¶Leucémie à tricholeucocytes
Elle est révélée le plus souvent par une splénomégalie importante. Dans ses rares formes hyperleucocytaires, l’étude cytologique et cytochimique permettra de faire le diagnostic.
D’autre part, il existe des marqueurs spécifiques de surface et la biopsie médullaire retrouve régulièrement une fibrose réticulinique associée à l’infiltration tumorale.
¶Lymphome splénique à lymphocytes villeux circulants (SLVL)
Il associe une volumineuse splénomégalie à une hyperlymphocytose moyenne et est reconnu sur l’aspect cytologique, le phénotype et la cytochimie des lymphocytes.
¶Lymphome non hodgkinien
Il s’agit alors de formes leucémiques dans le cadre de lymphome de faible grade de malignité. La population lymphocytaire est alors plutôt pléomorphe avec des cellules lymphoïdes à noyau clivé. Le diagnostic différentiel sera fait grâce à la biopsie ganglionnaire ou la biopsie médullaire et l’étude des marqueurs de surface des cellules retrouvant une positivité intense des immunoglobu-lines de surface, du FMC7, et parfois du CD10. Le lymphome du manteau était fréquemment confondu avec la LLC du fait d’un tableau clinique très proche surtout dans les formes tumorales de LLC. Il est maintenant facilement reconnu grâce à la présence d’une translocation chromosomique de type t [11, 14] ou de la présence en biologie moléculaire de l’oncogène bcl1 avec surexpression de la cycline D1. La caractérisation du lymphome du manteau est importante en raison d’un pronostic nettement plus péjoratif que la LLC conduisant à des thérapeutiques particulières.
¶Maladie de Waldenström
Elle peut s’accompagner de la présence de lymphocytes circulants. Cependant, ces lymphocytes ont une allure particulière (lymphoplasmocytes) et l’infiltration pléomorphe du sang et de la moelle est associée régulièrement à une IgM monoclonale sérique en quantité importante.
Lymphoproliférations T
Les exceptionnelles LLC T sont à différencier des leucémies lymphoïdes T à LGL (large granular lymphocyte)dont le phénotype correspond le plus souvent à des cellules de typenatural killer.
Les leucémies prolymphocytaires T et le syndrome de Sézary ont un phénotype corres-pondant aux cellules T matures auxiliaires le plus souvent (CD3+, CD4+, mais CD7–).
Les ATL (adult T cell leukemia/lymphoma) sont elles aussi caractérisées par un phénotype T CD4+, et sont de plus régulièrement associées à une infection par l’HTLV1 (human T lymphocyte virus type 1) et de pronostic rapidement catastrophique.
‚ Complications
Complications hématologiques
¶Anémie
Une anémie hémolytique auto-immune entraînant parfois des chiffres très bas du taux
d’hémoglobine peut parfois révéler la maladie. Plus récemment cette complication a pu être décrite après traitement par la fludarabine, nécessitant parfois son arrêt. Le premier traitement à proposer dans ces circonstances est la corticothérapie, mais la part splénique de la destruction des hématies nécessite parfois une splénectomie.
Un mécanisme auto-immun est aussi suggéré pour les anémies dues à une érythroblastopénie médullaire qui bénéficie le plus souvent d’un traitement par la ciclosporine.
Le plus souvent, l’anémie est d’origine centrale et signe un stade évolué de la maladie.
¶Thrombopénie
Elle est due le plus souvent comme l’anémie à une infiltration médullaire massive par les lymphocytes pathologiques. Elle est parfois due à une destruction périphérique par autoanticorps associée ou non à un hypersplénisme.
¶Neutropénies absolues
Plus rares, elles se voient le plus souvent chez les patients ayant reçu une ou plusieurs chimiothé-rapies. Elles témoignent là aussi d’une maladie évoluée. Les neutropénies d’origine auto-immune sont beaucoup plus exceptionnelles.
Transformation maligne et cancers associés
¶Transformation en lymphome
Le classique syndrome de Richter survient dans 5 % des LLC et doit être évoqué devant des masses ganglionnaires très tumorales, douloureuses et compressives associées à la présence de signes généraux cliniques, pouvant parfois survenir pendant, et résister à un traitement classique. Le diagnostic est évoqué devant la présence de grandes cellules parfois immunoblastiques sur la ponction ganglionnaire et confirmé par la biopsie. Le pronostic est très péjoratif.
L’évolution de la LLC se fait couramment vers des formes où l’aspect cytologique périphérique devient polymorphe avec apparition de grandes cellules qui signe le passage vers une forme prolymphocytaire de traitement difficile.
La transformation en myélome multiple ou même en leucémie aiguë a été décrite. Les rares cas décrits de leucémie aiguë de type myéloïde sont probablement la conséquence d’un traitement prolongé par les alkylants (chlorambucil).
¶Cancers associés
La fréquence des cancers chez les sujets atteints de LLC est plus élevée que dans la population normale du même âge et du même sexe. Elle varie autour de 10 % des patients atteints de LLC. Tout type de cancers peut être retrouvé avec peut-être une prédominance des cancers épithéliaux. Une tumeur extraganglionnaire et extrasplénique doit absolument faire éliminer un cancer.
Tableau II. – Classification des LLC.
Modèle Stades Signes cliniques Survie médiane
Binet A Pas d’anémie, pas de thrombocytopénie,<3 aires ganglionnaires atteintes
14 ans B Pas d’anémie, pas de thrombocytopénie,≥3 aires
ganglionnaires atteintes
5 ans C Anémie (hémoglobine<10 g/dL), thrombocytopénie
(plaquettes<100 000/mm3), ou les deux
2,5 ans
Rai 0 Lymphocytose isolée 14,5 ans
I Lymphocytose, lymphadénopathies
II Lymphocytose, rate ou foie augmenté de volume 7,5 ans III Lymphocytose, anémie (hémoglobine<11 g/dL)
IV Lymphocytose, thrombocytopénie (plaquettes<
100 000/mm3)
2,5 ans 4-0130- Leucémie lymphoïde chronique : quand l’évoquer, comment l’affirmer ?
■
Traitements
‚ Méthodes thérapeutiques
Chlorambucil
Le chlorambucil est resté longtemps le médicament de référence de la LLC. Il peut être utilisé en traitement continu à la dose de 0,1 mg/kg/j tous les jours ou en traitement discontinu à la dose de 0,3 mg/kg/j, 5 j/mois associé ou non à de la prednisone à la dose de 1 mg/kg/j. Il a donné des réponses variables allant de 30 à 90 % des cas suivant les séries. Il a été récemment utilisé à de fortes doses (15 mg/j jusqu’à la rémission dans des formes graves) avec de bons résultats.
Polychimiothérapies
Le COP (cyclophosphamide, Oncovint, prednisone) est une des premières polychimiothé-rapies utilisées, mais il n’a jamais été montré d’avantages à ce traitement sur un traitement par chlorambucil.
Le CHOP en cures mensuelles (cyclophosphamide 300 mg/m_et prednisone 40 mg/m_per os pendant 5 jours, associés à Oncovint 1 mg/m_ et doxorubicine 25 mg/m_en IV, le premier jour) donne des résultats supérieurs au traitement précédent dans les stades évolués de la maladie témoignant d’un effet bénéfique des petites doses de doxorubicine. Des doses supérieures de ce médicament (50 mg/m_) ne donnent pas de meilleurs résultats tout en augmentant les risques de toxicité.
Analogues des purines
Le phosphate de fludarabine et la 2-chloro-déoxyadénosine sont très actifs dans la LLC. La fludarabine[4]est la molécule la plus largement employée à la dose de 25 mg/m_/j en injection intraveineuse 5 jours de suite toutes les 4 semaines.
La réponse à ce traitement varie entre 20 % pour les patients multitraités à plus de 80 % pour les patients nouveaux. Cette classe de chimiothérapie est responsable de l’installation d’un déficit de l’immunité cellulaire portant essentiellement sur les lymphocytes CD4, responsable de l’augmentation du risque d’infection opportuniste (Cytomégalovirus, Pneumocystis carinii, listériose, tuberculose, légionellose, toxoplasmose).
Radiothérapie
La radiosensibilité des lymphocytes de la LLC a justifié les anciennes techniques utilisant le phosphore 32 ou l’irradiation extracorporelle ou les irradiations spléniques répétées qui ne sont plus utilisées actuellement. Restent quelques indications exceptionnelles d’irradiation ganglionnaire localisées sur les grosses masses tumorales ou d’irradiation splénique dans le cadre d’anémie hémolytique auto-immune. La splénectomie doit cependant être préférée en cas de résistance à un traitement médicamenteux bien conduit.
Plus récemment la technique d’irradiation hémicorporelle en deux temps à 6 semaines
d’intervalle suivie de l’administration d’un facteur de croissance granulocytaire a été remise à l’ordre du jour pour traiter les patients réfractaires à tout autre type de traitements.
Splénectomie
Cette intervention peut aussi être proposée dans les cas d’anémie hémolytique auto-immune résistant aux autres traitements bien conduits ou dans le cas de thrombopénie immune. L’indication peut aussi se poser dans le cas d’une volumineuse splénomégalie responsable d’un hypersplénisme. Elle sera toujours précédée d’une vaccination antipneumococcique.
Immunomodulateurs
Des traitements utilisant des anticorps antilymphocytes B ont été expérimentés et donnent des résultats prometteurs dans des formes évoluées résistantes à tout traitement. Des interleukines (IL2, IL4, IL6) et des oligonucléotides antisens spécifiques de l’IL10 sont en cours d’investigation dans ces formes graves.
L’interféron alpha a permis l’obtention de réponse dans des stades précoces de la maladie et a été proposé en traitement d’entretien après une réponse à un traitement classique.
Greffes de cellules souches hématopoïétiques[5]
L’allogreffe de moelle a été rapportée dans une série européenne de plus de 50 patients présentant une forme évoluée de la maladie avec 70 % de réponses après la greffe et 46 % de patients survivants à long terme. Cette technique est cependant réservée aux patients âgés de moins de 50 ans. L’autogreffe quant à elle peut être proposée jusqu’à 60 ans. Elle nécessite que l’on puisse prélever un greffon autologue de cellules souches périphériques ou de moelle osseuse et donc l’obtention d’une réponse de la maladie par une chimiothérapie préalable. Ceci est possible une fois sur deux dans les stades évolués. Les résultats chez les patients ayant pu bénéficier de l’autogreffe sont spectaculaires. Pour l’allogreffe et l’autogreffe, les conditionnements emploient régulièrement une irradiation corporelle totale associée à une chimiothérapie lourde.
‚ Indications
Indications thérapeutiques établies
Les indications vont dépendre essentiellement de deux critères : l’âge du patient et le stade clinique.
Il est maintenant bien établi que les stades A de Binet et a fortiori 0 de Rai ne doivent pas être traités.
Une exception pourrait être faite pour les patients de stade A avec une évolution rapide du chiffre des lymphocytes circulants (temps de doublement inférieur à 1 an, à partir d’un chiffre initial supérieur à 50 000/mm3)[3, 4].
Les stades B et C de Binet sont actuellement traités initialement dans un protocole français par fludarabine ou CHOP[3]. L’évaluation de la réponse (tableau III)se fait au bout de 3 mois de traitement
par la fludarabine ou 6 mois de traitement par le CHOP. L’absence de réponse à l’un de ces deux traitements doit faire proposer le traitement alternatif avant de proposer des traitements plus agressifs.
En cas de reprise évolutive après un de ces traitements, ou de l’échec ou d’une rechute après les deux types de traitements (fludarabine et CHOP), seront alors proposées des thérapeutiques plus radicales. Dans ces situations, si le patient est âgé de moins de 50 ans et qu’il existe un donneur HLA identique dans la fratrie, une allogreffe peut être proposée. Dans le cas contraire, ou si le patient a plus de 50 ans et ce jusqu’à l’âge de 65 ans, une autogreffe sera indiquée. Bien évidemment, la réalisation de cette autogreffe est conditionnée par la possibilité d’obtenir un greffon médullaire ou de cellules souches périphériques (ce qui ne pose pas de problème en cas d’allogreffe).
Les autres techniques thérapeutiques utilisant les médicaments immunomodulateurs ou la radiothérapie corporelle étendue sont actuellement des traitements expérimentaux. Récemment, des études utilisant des médicaments inducteurs de l’apoptose (théophylline) associés à des médicaments classiques de cette maladie sont en cours chez les sujets les plus âgés en échec de traitements classiques.
Traitement des complications
La perfusion régulière de fortes doses de gammaglobulineschez les patients présentant une
Tableau III. – Critères de réponse au traitement.
Réponse complète (tous les critères suivants) :
- disparition des adénopathies, de la splénomégalie et de l’hépatomégalie
- lymphocytose sanguine<4.109/L, - neutrophiles>1,5.109/L, - plaquettes>100.109/L,
- hémoglobine>10 g/100 mL sans transfusion, - biopsie médullaire normale (pas d’infiltrat inters-titiel et moins de 3 nodules)
Réponse partielle (tous les critères suivants) :
- diminution de 50 % de la lymphocytose et dimi-nution de 50 % des adénopathies et/ou dimidimi-nution de 50 % de la taille du foie et/ou de la rate - neutrophiles≥1,5.109/L ou augmentés de 50 %, - plaquettes≥100.109/L ou augmentées de 50 %, - hémoglobine≥10 g/100 mL ou augmentée de 50 % (en dehors des transfusions)
Stabilité :
- ni réponse complète, ni partielle, ni aggravation Aggravation
(au moins l’un des critères suivants) :
- augmentation≥50 % du volume ganglionnaire (au moins 2 cm ou +) ou apparition de nouveaux ganglions
- augmentation≥50 % de la taille du foie et/ou de la rate ; ou apparition d’hépatomégalie ou de splé-nomégalie palpable
- transformation histologique (eg, syndrome de Richter ou transformation prolymphocytaire avec
>50 % prolymphocyte)
Leucémie lymphoïde chronique : quand l’évoquer, comment l’affirmer ? -4-0130
hypogammaglobulinémie est discutée, son indication n’est reconnue que pour les patients présentant des infections à répétition. Le contact avec un sujet présentant une infection virale par exemple VZV (varicelle-zona-virus) est une indication ponctuelle des gammaglobulines.
L’anémie hémolytique auto-immune sera d’abord traitée par de la prednisone à la dose de 2 mg/kg/j. En cas d’échec, elle peut conduire à une splénectomie. Elle peut être déclenchée par la fludarabine nécessitant alors son interruption.
Lesthrombopénies d’origine immunologique sont traitées par la prednisone à la dose de 1 mg/kg et en cas d’échec ou de thrombopénie menaçante par la perfusion de fortes doses d’immunoglobulines (400 mg/kg/j pendant 5 jours). Là aussi, l’absence de réponse à ces traitements peut conduire à une splénectomie.
Les érythroblastopénies répondent réguliè-rement à un traitement par la ciclosporine.
Lessurinfections,qu’elles soient bactériennes ou virales, qu’elles surviennent après une chimiothé-rapie ou en dehors de tout traitement, nécessitent un traitement antimicrobien adapté après un bilan étiologique rigoureux et rapide.
‚ Surveillance du traitement
Rôle du généraliste
La grande majorité de ces patients sont suivis parallèlement en consultation externe dans les services hospitaliers spécialisés, et par le médecin généraliste qui a un rôle important. Outre le rôle de dépistage de la maladie à l’occasion d’un des événements décrits plus haut, un suivi clinique régulier est nécessaire. Toute altération de l’état général avec ou sans fièvre doit faire rechercher une complication infectieuse ou évolutive de la maladie.
L’évolution de la maladie reste le plus souvent indolente et permet la plupart du temps la poursuite d’une vie normale avec des traitements le plus souvent bien supportés.
La médiane de durée de vie des patients atteints de LLC dépend du stade de la maladie au diagnostic (tableau II)[8].Le diagnostic d’une LLC, de stade A de Binet, ou 0 de Rai, ne modifie pas l’espérance de vie pour le sous-groupe majoritaire dont la maladie n’évoluera pas (compte tenu de la médiane d’âge élevée de ces patients)[3]. Les stades B de Binet, et I et II de Rai, ont une médiane de survie variant entre 6 et 12 ans suivant les séries. Les stades C de Binet, et
III et IV de Rai, ont une médiane de survie de moins
III et IV de Rai, ont une médiane de survie de moins