3-2 Survie dans la circulation sanguine

Une fois dans la circulation sanguine, les cellules tumorales se retrouvent dans un environnement hostile à leur survie. En effet, elles ne sont plus entourées de MEC et elles sont soumises à la pression de la circulation sanguine (Mehlen and Puisieux, 2006). Les cellules épithéliales ayant perdu les interactions avec leurs voisines et avec la MEC enclenchent un programme de mort cellulaire appelé anoïkis (Frisch and Francis, 1994; Geiger and Peeper, 2009). Des études ont montré que les cellules saines entrant dans la circulation se fragmentent (Wyckoff et al., 2000). L’anoïkis induit la mort des cellules via l’activation des récepteurs de mort tels que FAS et TRAIL qui en activant FADD permettent l’activation de la caspase 8 (Simpson et al., 2008). Néanmoins, les cellules tumorales

peuvent résister à cette mort cellulaire (Glinskii et al., 2003). FLIP, un inhibiteur de la caspase 8, est retrouvé surexprimé dans les cellules tumorales et son inhibition permet d’induire la mort des cellules en suspension sans affecter leur survie dans des conditions d’adhérence (Simpson et al., 2008). De plus, les intégrines en interagissant avec la MEC inhibent cette cascade de signalisation. L’activation des intégrines ainsi que des kinases situées en aval telles que Src, FAK ou ILK, inhibe l’anoïkis. Or ces kinases sont fréquement suractivées dans les cancers (Geiger and Peeper, 2009). Les cadhérines sont également impliquées dans ce phénomène. En effet, l’inhibition de la N-Cadhérine induit une sensibilisation des cellules de mélanome à l’anoïkis (Grossmann, 2002) alors que celle de l’E-Cadhérine est associée à une protection des cellules mammaires contre cette mort cellulaire (Onder et al., 2008). De plus, les cellules tumorales mettent en place des interactions avec les cellules environnantes telles que les cellules sanguines et les cellules endothéliales (Brooks et al., 2010). Les cellules tumorales peuvent également interagir avec les plaquettes permettant ainsi de les protéger du système immunitaire et des contraintes physiques (Nguyen et al., 2009; Tsuruo and Fujita, 2008). De plus, pour survivre aux contraintes physiques dues à la pression sanguine, les cellules doivent être déformables et celles qui ont un petit diamètre et une grande élasticité survivent mieux dans la circulation (Mehlen and Puisieux, 2006). La détection des cellules tumorales circulantes ou CTC permettrait de pronostiquer plus précisément le taux de survie des patients. En effet, même si aucune métastase n’est encore développée, la présence de cellules tumorales dans la circulation sanguine serait le signe d’un risque de récidive. La détection de ces CTC dans le sang est en cours de développement par analyse de marqueurs épithéliaux comme EpCAM ou par un tri par la taille, les cellules tumorales épithéliales étant plus grandes que les cellules sanguines (Maheswaran and Haber, 2010; Pantel and Brakenhoff, 2004). Une étude a mis en évidence la capacité des CTC à recoloniser la tumeur primitive ce qui pourrait expliquer la récurrence locale après chirurgie. Ce phénomène également appelé « self- seeding » met en jeu la sécrétion de facteurs tels que les MMP ou l’IL6 (Kim et al., 2009b).

II-3-3 Extravasation

Les cellules tumorales doivent ensuite s’arrêter dans les organes et sortir des vaisseaux sanguins ou lymphatiques. La raison de cet arrêt à certains sites reste controversée (Leber and Efferth, 2009; Miles et al., 2008; Sahai, 2007). En effet, certains organes sont le site préférentiel de développement de métastases dans certains cancers. Ainsi les cellules tumorales pulmonaires forment des métastases préférentiellement dans le

cerveau, les os, le foie, les poumons et les glandes surrénales. Selon Stephen Paget en 1889, cette apparition de métastases dans certains organes serait due à la dépendance des cellules tumorales pour l’environnement de ces organes secondaires, hypothèse du « seed and soil » (Fidler, 2003). Mais certaines études montrent que l’arrêt des cellules tumorales est en fait dû à la diminution de la taille des vaisseaux (Chambers et al., 2002).

Les cellules endothéliales expriment des molécules d’adhérence différentes en fonction des organes (Ruoslahti and Rajotte, 2000). Ainsi CXCR4, récepteur de la chimiokine CXCL12, serait responsable de l’extravasation de cellules tumorales (Gassmann et al., 2009) or CXCL12 est exprimée dans les poumons, le foie, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse. Des cellules issues de cancer de la prostate adhèrent préférentiellement aux cellules endothéliales de la moelle osseuse, le cancer de la prostate métastasiant généralement aux os de même que les cellules issues de cancers mammaires (Miles et al., 2008). Les leucocytes roulent sur l’endothélium avant de sortir de la circulation au site d’inflammation mais ce phénomène est rarement observé avec les cellules tumorales. Cependant la E-sélectine est impliquée dans la migration des cellules issues de cancers mammaires ou du colon sur l’endothélium (Tozeren et al., 1995). D’autres études montrent que les cellules tumorales s’implantent dans certains organes en se laissant transporter par le flux sanguin et s’arrêtent non par adhésion sur l’endothelium mais par formation d’embols dus au rétrécissement des vaisseaux au niveau des organes (Chambers et al., 2002; Miles et al., 2008). Les cellules tumorales peuvent également se lier aux plaquettes qui formeront des caillots et permettront aux cellules de s’arrêter (Steeg, 2006; Tsuruo and Fujita, 2008).

Les cellules doivent ensuite traverser la paroi des vaisseaux via un phénomène appelé Migration TransEndothéliale (MTE). Les intégrines sont importantes dans la régulation de cette MTE. Ainsi l’adhésion des cellules via α4β1, α6β1 et αVβ3 induisent cette extravasation (Miles et al., 2008). Les nouvelles techniques de microscopie à fluorescence intravitale ont permis de mettre en évidence cette migration transendothéliale (Condeelis et al., 2000; Schluter et al., 2006). La MTE a lieu quelques heures après l’adhésion sur les cellules endothéliales mais ce temps peut varier en fonction des cellules. Ainsi, les cellules de cancer du colon HT-29 pénètrent l’endothélium en quelques minutes (Haier et al., 2003) alors que les B16F1, issues de mélanome, mettent 8 h (Chambers et al., 1992). Les cellules tumorales induisent la rétractation des cellules endothéliales, pour traverser l’endothélium. Le mécanisme de rétraction est encore inconnu mais il semblerait que les cellules tumorales sécrètent du VEGF qui induit la perte des interactions entres les cellules endothéliales par perte de la VE-Cadhérine (Weis et al., 2004). De plus, certaines cellules induisent l’apoptose des cellules endothéliales et donc la rétractation non réversible (Heyder et al., 2006; Kebers et al., 1998). Les cellules de sarcome en s’arrêtant dans les vaisseaux sanguins de petite taille éclatent libérant des facteurs nécrotiques qui induisent une rupture locale des

vaisseaux ce qui permet aux autres cellules tumorales de sortir de la circulation (Weis et al., 2004). Les cellules devront ensuite dégrader la lame basale qui entoure les cellules endothéliales par sécrétion de MMP.