Surveillance de l'environnement

4.43. Les programmes de surveillance de l'environnement sont des outils importants qui permettent d'évaluer l'efficacité des mesures de contrôle de la contamination et d'identifier les menaces spécifiques qui pèsent sur la pureté des produits. Les programmes de surveillance de l'environnement doivent comporter les éléments suivants : la contamination par des particules viables/non viables, les différentiels de pression et, lorsque le procédé le requiert, la température et l'humidité relative. Les résultats de ces programmes de surveillance doivent être suivis.

4.44. Les points de surveillance doivent être déterminés en fonction des risques (par exemple, aux endroits qui présentent le risque de contamination le plus élevé) et des résultats obtenus lors de la qualification des locaux.

4.45. Le nombre d'échantillons, le volume, la fréquence de surveillance, les limites d'alerte et d'action doivent être adaptés en tenant compte des risques et de la stratégie globale de contrôle du site. Les méthodes d'échantillonnage ne doivent pas induire un risque de contamination des opérations de fabrication.

Surveillance des particules non viables

4.46. Les systèmes de surveillance des particules en suspension doivent être établis de façon à obtenir des données pour l'évaluation des risques potentiels de contamination et à garantir un environnement aseptique dans la zone d'atmosphère contrôlée. Une surveillance de l'environnement est également attendue pour les isolateurs et les postes de sécurité microbiologique.

4.47. Le niveau de contrôle environnemental des particules non viables et le choix du système de surveillance doivent être adaptés aux risques spécifiques liés au produit et au procédé de fabrication (par exemple, organismes vivants). La fréquence, le volume ou la durée d'échantillonnage, les limites d'alerte et les actions correctives doivent être définis au cas par cas en fonction des risques. Il n’est pas nécessaire que le volume d’échantillonnage soit le même que celui utilisé pour la classification des zones d’atmosphère contrôlée.

4.48. Des seuils d'alerte et d'action appropriés doivent être définis. Afin d'identifier d'éventuelles dérives préjudiciables au procédé, les seuils d'alerte pour les classes B à D doivent être inférieurs aux seuils d'action, et doivent être basés sur la performance de la zone.

4.49. Le système de surveillance doit garantir, lorsque les seuils d'action sont franchis, l'identification rapide de l'événement (par exemple, réglages de l'alarme). En cas de dépassement de ces limites, des procédures opérationnelles doivent imposer des mesures correctives.

4.50. Les limites d'action recommandées sont les suivantes : Classe Nombre maximal recommandé pour

des particules ≥ 0,5 µm/m³

Nombre maximal recommandé pour des particules ≥ 5 µm/m³

en activité au repos en activité au repos

A 3 520 3 520 20* 20*

B 352 000 3 520 2 900 29

C 3 520 000 352 000 29 000 2 900

D Définir une limite basée sur l'évaluation

des risques

3 520 000 Définir une limite basée sur l'évaluation

des risques

29 000

* La valeur de 20 est retenue du fait des limites de détection des équipements de surveillance. La détection répétée ou régulière de faibles quantités de particules en dessous de cette valeur nécessite une enquête.

4.51. Pour les zones de classe A, la surveillance particulaire doit être conduite pendant toute la durée des étapes critiques, y compris pendant le montage des équipements, sauf dans les cas justifiés (par exemple, si des contaminants générés par le procédé sont susceptibles de détériorer le compteur de particules ou présenter un risque, dû par exemple à des organismes pathogènes vivants). Dans ces cas, la surveillance des opérations de montage des équipements doit être assurée (c'est-à-dire, avant l'exposition du produit au danger).

Une surveillance doit également être réalisée pendant des simulations de procédés de fabrication.

4.52. Pour les zones de classe B, il doit y avoir une surveillance particulaire durant les étapes critiques, mais celle-ci ne doit pas nécessairement se prolonger pendant toute la durée de l’opération critique. Les zones de classe B doivent être surveillées avec une fréquence et un volume de prélèvement adéquats de façon à identifier toute modification du niveau de contamination.

4.53. La stratégie de surveillance concernant les zones de classes C et D doit être définie en fonction des risques et notamment de la nature des opérations réalisées.

4.54. Lorsqu'aucune opération critique n'est en cours (c'est-à-dire, au repos), un échantillonnage doit être effectué à intervalles réguliers. Au repos, le système de traitement d’air ne doit pas être interrompu, car dans le cas contraire, la zone devrait être à nouveau qualifiée. En cas d'interruption, une évaluation des risques doit être réalisée afin de déterminer les actions qui pourraient être nécessaires compte tenu des activités menées dans les zones concernées (par exemple, une surveillance complémentaire).

4.55. Bien qu'elle ne soit pas nécessaire pour la qualification, la surveillance de la concentration en particules ≥ 5,0 μm dans les zones de classes A et B est requise dans le cadre de la surveillance de routine, car elle constitue un indicateur précoce des défaillances. Bien qu’une détection ponctuelle de particules ≥ 5,0 μm puisse être erronée, la détection répétée ou régulière de faibles quantités de particules est le signe d’une éventuelle contamination

et nécessite une enquête. De tels événements peuvent, par exemple, indiquer précocement une défaillance du système de traitement de l’air (chauffage, ventilation et climatisation), de l’équipement de répartition ou peuvent également révéler des pratiques non satisfaisantes lors des montages de l’équipement ou lors des opérations de routine.

Surveillance des particules viables

4.56. Des contrôles doivent être faits selon le cas pour déceler la présence de micro-organismes spécifiques dans les salles d'atmosphère contrôlée (par exemple, des levures, moisissures, etc.). La surveillance des particules viables est également attendue pour les isolateurs et les postes de sécurité microbiologique.

4.57. Les opérations aseptiques doivent être fréquemment surveillées par des méthodes telles que l’utilisation de boîtes de sédimentation, des échantillons volumétrique d'air et des prélèvements de surfaces (par exemple, écouvillons et géloses de contact). Des méthodes de surveillance microbiologiques rapides peuvent être envisagées et être adoptées après validation des locaux.

4.58. Une surveillance continue est requise durant les opérations critiques au cours desquelles le produit est exposé à l'environnement. Les surfaces et le personnel doivent faire l’objet d’une surveillance après les opérations critiques. Une surveillance microbiologique supplémentaire est également nécessaire en dehors des phases de production en fonction des risques.

4.59. Les limites maximales recommandées en matière de surveillance microbiologique des zones d'atmosphère contrôlée sont les suivantes :

Classe Échantillon

d'air UFC/m³ Boîte de sédimentation (diamètre 90 mm)

UFC/4 heures*

Gélose de contact (diamètre 55 mm)

UFC/plaque

Empreintes de gant 5 doigts UFC/gant

A^** < 1 < 1 < 1 < 1

B 10 5 5 5

C 100 50 25 -

D 200 100 50 -

* Certaines boîtes de sédimentation peuvent être exposées moins de 4 heures. Les limites indiquées dans le tableau s'appliquent également si les boîtes de sédimentation sont exposées moins de 4 heures. Ces boîtes doivent être exposées pendant toute la durée des opérations essentielles et être changées lorsque cela est nécessaire au-delà de 4 heures.

** Il convient de noter que le résultat attendu pour la classe A est de 0 UFC ; tout résultat supérieur ou égal à 1 UFC doit donner lieu à une enquête.

4.60. Des seuils d'alerte et d'action appropriés doivent être définis. Afin d'identifier d'éventuelles dérives préjudiciables au procédé, les seuils d'action pour les classes B à D doivent être inférieurs aux seuils d'action, et doivent être basés sur la performance de la zone. Si les

seuils d'action sont franchis, des actions correctives appropriées doivent être prises et documentées.

4.61. En cas de détection de micro-organismes dans une zone de classe A, leur espèce doit être identifiée et il convient d'évaluer leur impact sur la qualité du produit et sur l'adéquation des locaux pour les opérations prévues.

Pression d'air

4.62. La séparation adéquate des zones de travail joue un rôle important dans la prévention des contaminations. Pour maintenir la qualité de l'air, il est important d'obtenir une circulation d'air appropriée depuis les zones de propreté plus élevée vers les zones adjacentes de propreté moins élevée. Il est fondamental que les salles bénéficiant d'un air plus propre aient un différentiel de pression positif important par rapport aux salles adjacentes ayant un air moins propre. Ces cascades de pression doivent être définies clairement et surveillées en continu en utilisant les méthodes appropriées (par exemple, réglage de l'alarme). Les écarts de pression entre pièces adjacentes relevant de classes différentes doivent être de 10 à 15 pascals (valeurs guides).

4.63. Toutefois, des zones spécifiques peuvent nécessiter une pression négative pour des raisons de confinement (par exemple, en cas d'utilisation de vecteurs compétents pour la réplication ou de bactéries pathogènes). Dans ce cas, les zones à pression négative doivent être entourées par une zone propre de pression positive de classe appropriée.

4.3.4. Évacuations

4.64. Les canalisation doivent être de taille convenable et être munies de siphons anti-retour.

Les systèmes de drainage doivent être conçus de façon à neutraliser et décontaminer efficacement les effluents afin de minimiser le risque de contamination croisée. Les canalisations ouvertes doivent être évitées dans la mesure du possible, mais lorsqu’elles se justifient, elles doivent être peu profondes de façon à faciliter le nettoyage et la désinfection. Les fabricants sont tenus de suivre les réglementations locales concernant les risques liés aux déchets présentant un risque biologique.

4.65. Les zones d'atmosphère contrôlée de classe A et B ne doivent comporter ni évier ni canalisation d’évacuation.