d) Consommation en matière des curares :
III. Les différentes familles d’anesthésiques généraux :
2.3 SUFENTANIL (SUFENTA ®
0.05 mg/ml) : a. Pharmacodynamie : [90]
215
Le sufentanil est un analgésique morphinomimétique très puissant (7 à 10 fois plus puissant que le fentanyl chez l'homme), réservé à l'anesthésie et à la réanimation.
Sa marge de sécurité chez le rat est plus élevée que celle du fentanyl et de la morphine. Par voie intraveineuse, le délai d'action est court, l'accumulation limitée, et l'élimination rapide des sites tissulaires de stockage permet un réveil rapide. Comme d'autres morphinomimétiques, le sufentanil peut, selon la dose et la vitesse d'administration, provoquer une rigidité musculaire, une euphorie, un myosis, une bradycardie.
Le sufentanil n’est pas histaminolibérateur, et tous ses effets sont immédiatement et complètement antagonisables par l'utilisation d'antimorphiniques spécifiques (naloxone).
A des doses allant jusqu'à 8 µg/kg, le sufentanil procure une analgésie profonde ; à des doses > 8 µg/kg, le sufentanil procure une anesthésie analgésique profonde.
L'administration péridurale de 50 µg de sufentanil procure une
hypoalgésie segmentaire d'environ 3 heures dans les 15 minutes qui suivent son administration, potentialisée en durée par l'administration conjointe d'adrénaline.
216 b. Pharmacocinétique : [90]
Après administration intraveineuse, le sufentanil a une cinétique triphasique dont les demi-vies associées à chaque phase varient de 2,3 à 4,5 minutes et de 35 à 73 minutes pour les phases de distribution, et de 656 à 938 minutes (moyenne 784 minutes) pour la phase terminale.
Le volume de distribution du compartiment central est de 14,2 L, et à l'équilibre est de 344 L et la clairance est de 917 mL/minute.
La valeur de la demi-vie terminale d'élimination est de l'ordre de 10 à 16 heures. Pour des durées d'administration de moins de 6 à 8 heures, la décroissance de la concentration plasmatique permettant une reprise de la ventilation spontanée est décrite par la demi-vie de distribution.
Le foie et l'intestin grêle sont les principaux sites de biotransformation. Environ 80 % de la dose administrée sont éliminés dans les 24 heures suivant l'administration, 2 % seulement sont éliminés sous forme inchangée. La liaison aux protéines plasmatiques est à pH 7,4 de 92,5 %. Elle est sensible aux
variations de pH.
La demi-vie terminale peut être allongée chez les nourrissons de moins de 1 mois, les sujets âgés de plus de 65 ans, les insuffisants hépatiques, les
patients obèses pesant plus de 30 % du poids idéal normalisé.
Concentrations efficaces en anesthésie : [90]
Après administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques de sufentanil comprises entre 0,15 et 0,6 ng/ml permettent généralement, en association avec les agents
217
anesthésiques hypnotiques (volatils ou intraveineux), d'entretenir une anesthésie satisfaisante en chirurgie générale. Des concentrations comprises entre 0,4 et 2 ng/ml sont requises en chirurgie cardiaque. Après le temps nécessaire à l'établissement de l'équilibre entre le plasma et le site d'effet cérébral (environ 6 minutes), ces concentrations sont identiques entre le plasma et le site d'effet.
La reprise d'une ventilation spontanée est obtenue en moyenne pour une concentration de 0,2 ng/ml.
Concentrations efficaces en sédation : [90]
En sédation de longue durée, le sufentanil est le plus souvent associé à une benzodiazépine (midazolam), les concentrations plasmatiques nécessaires sont fonction des doses respectives des agents analgésiques utilisés et de la profondeur désirée de la sédation. Elles sont généralement comprises entre 0,3 et 2 ng/ml.
2. les curares :
Plus de quatre siècles se sont écoulés entre la découverte par Sir Walter Raleigh d'un poison dans lequel les Indiens d'Amérique du Sud trempaient leur flèche et l'utilisation, par Griffith et Johnson en 1942, d'intocostrin ou d-tubocurarine pour provoquer un relâchement musculaire lors d'une anesthésie générale. Dès 1943, Wintersteiner et
218
Dutcher réussissaient à extraire des quantités suffisantes de d-tubocurarine à partir de chondodendron tomentosum pour débuter la commercialisation. La marge de sécurité des curares au cours de ces 50 dernières années s'est trouvée améliorée grâce à la synthèse de molécules présentant peu ou pas d'effets secondaires.
2.1 Rappel physiologique sur les récepteurs nicotiniques :
Le récepteur nicotinique postsynaptique est constitué de cinq sous-unités protéiques arrangées en forme de rosette dont le centre devient perméable sous l'effet de l'agoniste approprié. Deux sous-unités α sont identiques et séparées par une unité β, les deux autres sous-unités sont appelées δ et ε (figure 17). [91]
Au repos, les domaines membranaires des cinq sous-unités se touchent de sorte que le récepteur ou canal est bouché. La partie extracellulaire a la forme d'un entonnoir et constitue à peu près la moitié du récepteur. Lorsque le récepteur est ouvert, la partie la plus étroite de l'entonnoir permet juste le passage des ions positifs comme le Na+ et le K+.
219
Figure 16 : Récepteur cholinergique nicotinique. [91]
La molécule d'acétylcholine a une affinité particulière pour les sous-unités α. Le récepteur ne devient activé que s'il y a deux molécules d'acétylcholine liées simultanément à chacune de ces deux sous-unités. Il en résulte un changement de conformation des protéines du récepteur qui va provoquer l'ouverture du centre de la rosette et le passage des ions Na+, d’où une
dépolarisation. Ceci produit un changement de potentiel au niveau de la plaque motrice appelé " potentiel de plaque " ayant une amplitude d'au moins 40 à 50 mV au-dessus du potentiel de repos. [91]
C'est ce potentiel de plaque qui donnera naissance à un potentiel d'action de la fibre musculaire. Ce dernier se propage vers les deux extrémités de la fibre musculaire, il provoque une ouverture des canaux calciques. Ceci induit une arrivée soudaine de Ca++ intracellulaire qui inhibe l'action d'une protéine intracellulaire, la troponine, dont le rôle est d'empêcher l'interaction entre les filaments d'actine et de myosine. Les deux protéines vont alors pouvoir former des ponts entre elles, ce qui aura pour effet de raccourcir les filaments, de les solidifier et d'entraîner la contraction musculaire. [92]
Les curares peuvent être divisés en deux grandes classes selon leur mécanisme d'action : les agents dépolarisants et les non dépolarisants.
2.2 Curare dépolarisant : [91]
Le seul curare dépolarisant encore utilisé est la succinylcholine (suxaméthonium).
220
Figure 17 : structure chimique du suxaméthonium. [91]
Le suxaméthonium (CELOCURINE® 100 mg) est un dimère d'acétylcholine, Fortement soluble dans l'eau, il est dégradé par la chaleur, la lumière et les pH alcalins.
a. Mécanisme d’action : [93, 94]
Il agit en se fixant de façon non compétitive sur les récepteurs nicotiniques au sein de la plaque motrice, entraînant une dépolarisation prolongée de la membrane musculaire et la rendant ainsi inexcitable ; la particularité du suxaméthonium est de résister à l'action de l'acétylcholinestérase, qui de façon physiologique dégrade l'acétylcholine et annule son effet en quelques millisecondes.
221 b. Pharmacocinétique : [91]
Après administration d'un bolus, les concentrations plasmatiques décroissent rapidement selon une cinétique d'ordre 1. Cette décroissance rapide est liée, en plus de l'hydrolyse plasmatique par les pseudocholinestérases ou butyrylcholinestérases en succinylmonocholine, dont les effets myorelaxants sont 40 fois plus faibles que ceux du suxaméthonium, puis plus lentement en acide succinique et choline, seule une faible fraction de la dose administrée atteint la jonction neuromusculaire. La demi-vie du suxaméthonium serait comprise entre 3 et 4 minutes. Il n'y aurait pas de distribution par passage intracellulaire car le suxaméthonium est fortement ionisé au pH plasmatique. La choline et la succinylmonocholine sont éliminées par filtration glomérulaire avec une demi-vie comprise entre 1,7 et 1,8 minute.
c. Utilisation thérapeutique : [93, 94]
En raison de son délai d'action exceptionnellement court et de sa faible durée d'action, le suxaméthonium est le curare de choix pour l'intubation en séquence rapide chez un patient préalablement endormi, en l'absence de contre-indication et dans certaines situations bien codifiées (notamment patient à l'estomac plein ou à risque d'inhalation de liquide gastrique, en particulier au cours de césariennes en urgence). En contrepartie, il faut lui préférer ou lui adjoindre un curare non-dépolarisant pour les interventions nécessitant une curarisation de plus de dix minutes. Les effets indésirables liés à son administration, en particulier l'élévation potentielle de la kaliémie,
222
limitent son utilisation chez les patients de réanimation pour des administrations de longue durée.
2.3 Curares non dépolarisants : [91, 94] 2.1.1 Mécanisme d’action :
Ces curares agissent de façon compétitive en se liant au même site d'action que l'acétylcholine au niveau des sous-unités α. L'administration de curare non dépolarisant entraîne une baisse progressive du potentiel de plaque motrice. À partir du moment où le potentiel de plaque ne peut plus atteindre le seuil, il n'apparaît plus de potentiel d'action ni de contraction musculaire. Pour chaque fibre musculaire, il s'agit d'une loi du tout ou rien.
2.1.2 Pharmacocinétique : a- Distribution : [93]
Le volume de distribution (Vd) des curares non dépolarisant est limité par leur masse moléculaire élevée et leur polarité, et varie selon la molécule de 0,1 à 0,4 L.kg-1.
Ils se distribuent dans les liquides extracellulaires, le passage intracellulaire est très faible, ils sont plus ou moins liés aux protéines plasmatiques (entre 10 et 90 %), essentiellement à l'albumine (liaison non saturable) et à l'alpha1 glycoprotéine (liaison saturable), pour le pancuronium elle est de 10 à 30 %. Des controverses persistent concernant le pourcentage de vécuronium lié aux protéines plasmatiques, 30 % selon Duvalestin et Henzel [95] et Cameron et al.
[96], 90 % selon Foldes et Deery [97]. L'atracurium est lié entre 50 et 82 % [96]. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du mivacurium est proche de 30 %
223
pour les trois isomères [96]. Le volume de distribution des curares étant faible, un changement de la fraction libre a un impact direct sur l'intensité de l'effet.
b- Métabolisme : [93]
Le métabolisme des curares est essentiellement hépatique pour la série des aminostéroïdes et plasmatique pour la série des benzylisoquinoléines.
Le pancuronium et le vécuronium sont désacétylés sur les carbones en position 3 et 17 (figure 19), au niveau hépatique et forment les dérivés 17-désacétyl, 3,17-désacétyl et le 3-désacétyl. Le dérivé 3-désacétyl possède une activité curarisante (environ 50 % de l'activité de la molécule mère).
L'atracurium et le cisatracurium possèdent la particularité de s'éliminer en partie de façon organo-indépendante. En effet, l'atracurium est métabolisé au niveau plasmatique par la réaction d'élimination d'Hofmann et par une
hydrolyse ester enzymatique indépendante des pseudocholinestérases. La dégradation d'Hofmann est une réaction chimique dépendante de la température et du pH, la réaction est d'autant plus rapide que le pH est alcalin et que la température est élevée. Pour le cisatracurium, à pH et température physiologiques, l'hydrolyse ester semble être quantitativement moins
importante que pour l'atracurium. Les métabolites résultant sont d'une part les dérivés monoacrylate, alcool et acide quarternaires que l'on retrouve en faible quantité et d'autre part la laudanosine. Tous ces métabolites sont dépourvus d'activité curarisante, cependant, la laudanosine est potentiellement
neurotoxique, possédant une activité convulsivante chez l'animal et tend à s'accumuler chez l'insuffisant rénal.
224
Le mivacurium est hydrolysé par les cholinestérases plasmatiques, cette dégradation termine l'action pharmacologique car les métabolites ne
possèdent pas d'activité curarisante. Le rocuronium ne semble pas être métabolisé.
c- Élimination :
Le pancuronium est un curare à durée d'action longue, qui a la demi-vie d'élimination (t1/2β) la plus longue (100 à 140 min), il est excrété ainsi que ses métabolites dans l'urine (60 à 80 %) et dans la bile (20 à 40 %).
Le vécuronium et le rocuronium, curares à durée d'action intermédiaire, possèdent des demi-vies d'élimination du même ordre de grandeur
(respectivement 58 à 79 min et 76 à 97 min). On retrouve 15 à 25 % de la dose administrée de vécuronium sous forme inchangée dans les urines, le reste est métabolisé ou directement éliminé par la bile. La principale voie d'élimination du rocuronium est hépatique, cependant 12 à 22 % du rocuronium administré sont retrouvés dans les urines.
Les clairances totales de l'atracurium et du cisatracurium, curares à durée d'action intermédiaire, varient respectivement de 5,0 à 6,6 mL.min-1.kg-1[98] et de 4,2 à 5,7 mL.min-1.kg-1[99].
Les demi-vies d'élimination du cisatracurium et de l'atracurium, varient respectivement de 22 à 30 min et de 20 à 21 min. Chez le patient adulte sans insuffisance rénale ou hépatique [99], la dégradation d'Hofmann constitue 77 % de la clairance totale du cisatracurium, l'élimination rénale constitue 16 % des 23 % restants [100]. Pour l'atracurium, la clairance organo-indépendante
représente 40 % de la clairance totale. Les métabolites de l'atracurium et du cisatracurium sont éliminés par voie rénale.
225
C'est l'isomère le plus actif trans-trans du mivacurium, curare à durée d'action courte, qui possède la demi-vie d'élimination la plus courte. Des études
pharmacocinétiques utilisant une analyse stéréospécifique ont montré que les demi-vies d'élimination des isomères trans-trans et cis-trans sont très courtes, entre 1,5 et 2,3 min, alors que celle du dérivé cis-cis est beaucoup plus longue (30 à 68 min) [101]. Le foie est le site principal de l'élimination des métabolites du mivacurium.
2.1.3 Classification chimique :
Parmi les curares non dépolarisants, deux classes se distinguent en fonction de la structure chimique :
226
Figure 18 : Formules développées des curares de la série des aminostéroïdes A. Vécuronium. B. Rocuronium. C. Pancuronium. D. Org 9487. b- Les benzylisoquinolinines :
227
Figure 19 : Formules développées des curares de la série des benzylisoquinolines.
A. Mivacurium. B. Atracurium. C. Cisatracurium. 2.1.4 Classification cinétique :[91]
a) Curares de courte durée d'action : Mivacurium 20 mg/10ml (MIVACRON®) Sa durée d'action totale est de 30 minutes environ après un bolus de 200 μg/kg, et la durée d'action totale même à une dose supérieure à trois fois la DA95, reste inférieure à celle des autres myorelaxants non dépolarisants utilisés. L'halothane (0,4 - 0,6 %) prolonge la durée d'action : 30 minutes sous halothane contre 24 minutes sans halogéné, pour une dose de 150 μg/kg.
b) Curares de durée d'action intermédiaire : Atracurium (TRACRIUM® 50 mg/5ml) : [91]
Il est constitué d’un mélange de dix isomères, sa durée d'action totale au niveau du pouce est d'une trentaine de minutes à la dose de 200 μg/kg ; elle atteint 50-60 minutes après un bolus de 500 μg/kg.
Cisatracurium (NIMBEX®): [91]
Le cisatracurium est l'un des dix isomères de l'atracurium (figure 20). Son intérêt essentiel repose sur une histaminolibération moindre que celle liée à l'atracurium. Il est donc attendu que cette nouvelle molécule provoque moins d'effets hémodynamiques à doses élevées que l'atracurium.
228
La durée d'action clinique d'un bolus de 100 μg/kg est de 45 minutes, durée comparable à celle de l'atracurium à dose équipotente. La durée d'action clinique passe à 68 minutes pour une dose de 200 μg/kg [102]. L'entretien de la curarisation peut être réalisé soit par des bolus répétés (un bolus de 30 μg/kg permet l'obtention d'un bloc satisfaisant de l'ordre de 20 min), soit par
l'utilisation d'une perfusion continue. Le débit moyen de la perfusion pour maintenir une paralysie de 90 à 99 % de l'adducteur du pouce est de 1,5 μg/kg/min pour des durées de perfusion continue comprises entre 11 et 249 minutes.
Vécuronium (NORCURON® 4 mg ou 10 mg) : [91]
La durée d'action clinique à l'adducteur du pouce est de 30 à 40 minutes, après injection d'un bolus de 100 μg/kg. Une récupération de 25 % de la force musculaire des muscles adducteurs laryngés est obtenue 12 minutes en
moyenne avant celle de l'adducteur du pouce après une dose de 70 μg/kg de vécuronium.
Des réinjections de 25 μg/kg entraînent une durée d'action clinique de 15 à 20 minutes. Cet intervalle reste constant au fil des réinjections, ce qui traduit l'absence d'effets cumulatifs avec le vécuronium.
Rocuronium (ESMERON® 50 mg/5 ml) : [91]
Le rocuronium est environ cinq à huit fois moins puissant que le
vécuronium, la DA95 à l'adducteur du pouce est d'environ 300 μg/kg pour le rocuronium. Une dose de 500 μg/kg de rocuronium entraîne une paralysie complète de l'adducteur du pouce mais un bloc d'environ 80 % au niveau des muscles adducteurs laryngés. Une dose de 600 μg/kg permet d'obtenir un bloc quasi complet des muscles respiratoires.
La durée d'action clinique à l'adducteur du pouce, à la dose de 600 μg/kg est de 42 minutes, comparable à celle d'une dose équipotente de vécuronium.
229
La durée d'action clinique est d'une vingtaine de minutes au niveau du diaphragme après administration de 600 μg/kg. L'augmentation des doses s'accompagne d'un allongement de la durée d'action qui atteint 53 minutes, au niveau du pouce, après un bolus de 900 μg/kg.
En cas d'administration répétée, la durée d'action clinique de chaque réinjection (150 μg/kg) est d'une quinzaine de minutes. Elle atteint une vingtaine de minutes pour une dose de 200 μg/kg. Il n'apparaît qu'un discret allongement de cette durée d'action clinique au-delà de la troisième
réinjection, ce qui traduit la faible accumulation de rocuronium chez l'homme. c) Curares de longue durée d'action : Pancuronium 4 mg (PAVULAN®)
La durée d'action clinique est en moyenne de 64 minutes après un bolus de 70 μg/kg et de 160 minutes après administration de 150 μg/kg. La durée d'action totale d'une dose de 70 μg/kg est de 99 minutes. [91]
d) Curares ultracourts : (Org 9487) [91]
Une dose de 1,5 mg/kg a une durée d'action clinique de 9 minutes et une durée d'action totale de 17 minutes.
I- Généralité sur la pharmacoéconomie : [2, 103, 104]
La pharmacoéconomie est une science descriptive et analytique qui consiste à identifier, mesurer, et comparer soit des coûts, soit des risques, soit des
230
afin de déterminer la meilleur solution en matière de santé par rapport aux ressources financières allouée.
La pharmacoéconomie correspond au bon usage du médicament, ou produit pharmaceutique ; elle va comparer des coûts exprimer en termes financiers, à des résultats qui, eux, seront traduits soit en valeur monétaire, soit en gain physique, soit en qualité d’environnement social, suivant la méthode
d’évaluation économique retenue.
Ses principaux objectifs résident dans le fait d’améliorer l’action médicale et d’étudier les conditions optimales de réparation des ressources disponibles. C’est une démarche de plus en plus sollicitée dans une politique de santé, où la proportion des dépenses affectées aux médicaments est en augmentation constante.
L’une des principales finalités des études de pharmacoéconomie est d’aider les décideurs à faire des choix entre diverses stratégies. Par conséquent, les
résultats de ces études doivent être formulés dans une perspective d’aide à la décision qui, en principe, est multifactorielle et non pas comme un critère unique et exclusif pour établir une stratégie meilleure.
ii- Les différents types d’études en
pharmacoéconomie :
Diverses études sont utilisées afin d’évaluer l’apport pharmacoéconomique d’une stratégie thérapeutique. On en distingue classiquement 4 types :
L’étude de minimisation des coûts ; L’étude coût-bénéfice ;
231 L’étude coût-utilité.
Ces méthodes d’évaluation diffèrent les unes des autres par leurs objectifs spécifiques, leur contexte de mise en œuvre et les indicateurs économiques et médicaux qu’elles utilisent, notamment l’expression des résultats. [2, 105]
1- L’étude de minimisation des coûts : [2, 106]
Permet de trancher entre deux stratégies ayant une même efficacité thérapeutique et les mêmes conséquences médicales et sociales pour le patient, mais dont le coût qu’elles mettent en œuvre sont différents.
2- L’étude coût-bénéfice : [2, 106]
Relie les coûts d’une stratégie à ses conséquences aussi bien médicales que socio-économiques. Elle permet ainsi de déterminer si un nouveau produit dégage un bénéfice net pour un organisme donnée.
Le coût, les bénéfices et leur rapport sont exprimés en unité monétaire. Cette valorisation monétaire des bénéfices se fait par la méthode de « WILLIGNESS TO PAY » ou « propension à payer des patients », réalisée à l’aide d’un
questionnaire demandant aux individus combien ils sont prêts à payer pour ne pas avoir une maladie ou bien combien ils sont prêts à payer pour guérir
rapidement d’une pathologie définie.
3- L’étude coût-efficacité [2, 106]
Relie les coûts d’une stratégie thérapeutique à ses conséquences exprimées en unités physiques (cas de maladie évitée ou d’année de vie gagné…) le rapport est défini en unité monétaire.
Ce type d’étude permet de comparer deux stratégies thérapeutiques efficaces dans une même indication et de déterminer ainsi, la stratégie qui dégagera une
232
efficacité maximale pour un coût moindre. Elle permet également d’apporter une information aux décideurs sur le supplément d’efficacité obtenu au travers d’un supplément de coût. Automatiquement, toute stratégie de référence, par rapport à laquelle seront évaluées toutes les autres stratégies.
4- L’étude coût-utilité : [2, 105, 107]
Elle constitue un cas particulier des études de types coût-efficacité. Elles sont particulièrement indiquées lorsque le bénéfice médical net est exprimé en nombre d’années de vie gagné. L’analyse de ces études tiendra compte des préférences des patients et évaluera les impacts sur la survie et/ou la qualité de vie qui sont dans ce cas là critères de jugement des résultats d’une
thérapeutique donnée.
Il existe également deux autres types d’études plus descriptives qui ne permettent pas de proposer des évaluations concrètes. Il s’agit des études « Cost-identification analysis » qui déterminent les coûts liés à la prise en charge d’une maladie sans se préoccuper des conséquences. Et « Cost-cosequence » reliant le coût d’une stratégie à ses conséquences.