Substitution nucléophile de 52 catalysée par YbC'3.6H20 et TMSCN

Procédure générale pour /'ouverture de 52 par CN-:

Dans un ballon de 10 ml, sous argon, une suspension de YbCl3.6H20 (0.039 g, 0.10 mmoles, 0.25 éq.) dans du THF (3 ml) a été placée aux ultrasons (5 minutes) afin d'obtenir un mélange homogène. Le ligand approprié (0.12 mmole, 0.3 éq.) a été ajouté sans solvant

à

la suspension qui a été agitée pendant 2 h

à

température ambiante. Du CHCh (2 ml) a été additionné

à

l'aide d'une seringue pour générer une solution claire conlenant une fine suspension blanche de YbCb qui n'a pas été complxé au ligand. La solution a été agitée pendant 30 minutes à température ambiante avant d'être filtrée

à

l'aide d'une pipette remplie avec du coton (0.5 mm d'épaisseur environ). Le filtrat a été ensuite concentré au rotavapeur puis séché sous vide poussé (1 Torr) pendant 15 minutes. Le solide blanc obtenu a été repris dans du chloroforme (1.5 ml). L'aziridine. 52 (0.100 g, 0.40 mmole, 1.0 éq.) a été introduite sous forme solide suivie d'une addition lente de TMSCN (0.06 ml, 0.48 mmole, 1.2 éq.). Le mélange a été aussitôt porté au reflux pendant 12 heures avant d'être hydrolysé par une solution aqueuse saturée de NH₄CI (10 ml). La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3x10 ml). Les phases organiques ont été rassemblées, séchèes sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair ( éluant: acétate d'éthyle/pentane: 2/8).

• N-{_ tran.si-2-Cyanocyclohexyl)-4-toluènesulfonamide (73)9⁶ (YNHTs

~J,.'' CN

0.934 g (0.336 mmol, 84 %) de

Z3.

ont été isolés sous la forme d'un solide blanc.

[a]o²⁵ = - 1.6 (c = 1.03, EtOH). ee

=

40 % (HPLC: Chiracel OD-H; n-hexane : /-propanol

=

9/1, 0.5 ml/min; "A.

=

^{254 nm;} i 1

=

39.4, i 2

=

49.4 min).IR (CDCb):

3268m, 2941m, 1450m, 1328m, 1160s, 1092m, 912w. p.f. 113-114 °C. RMN ¹H (500 MHz, CDCl3): 1.20-1.52 (s, 3H); 1.55-1.78 (m, 3H); 1.85-2.20 (m, 2H); 2.40 (s, 3H);

2.fi0-7 .90 (m, lH); 3.30-3.50 (m, 1H); 5.52 {d, J

=

7.9, 1H); 7.36 (Cf, J

=

8.2, :lH);

7.82 (d, J

=

8.2, 2H). RMN ¹³C (125 MHz, CDCl3): 21.5 (q); 22.6 (t); 22.7 (t); 22.9

(l}; 34.5 (cl); 52.7 (cl); 120.3 (s); 127.3 (cl); 129.8 (cl); 136.9 (s); 143.8 (s). SM (El, 70 ev, m/z): 278 [M+, 16%], 228 (13), 210 (64), 155 (38), 149 (33), 123 (19), 96 (44), 92 (11), 91 (100), 71 (16), 69 (24), 65 (26), 57 (19), 55 (16). HR SM:

278.10942 (C14H1₈02N2S+, cale: 278.10890).

5.2. 7 Synthèses des ligands bis( oxazolines) ·et. pyridines bis( oxazolines) pour l'ouverture de 52

Les ligands bis(oxazolines) 149 et 150 sont issus de sources commerciales Fluka.

Le ligand salen 161 et la base de Schiff tridentée 162 ont été synthétisés dans notre laboratoire.

Les pyridines bis(oxazolines) 154, 155 et 160 ont été préparées dans notre laboratoire par Sabrina Chappelet en suivant les procédures décrites par Nishiyama223 et Davies. 224.

• 2,6-Bis[( 4' S)-4'-isopropyl-4',5'-dihydro-oxazol-2'-yl]-pyridine (152) ¹²⁴

A une solution de L-valinol (0.229 g, 2.22 mmol, 2.2 éq.) et de Et3N (0.844 ml, 6.06 mmol, 6. éq.) dans le CH2Cb (5 ml)

à

O °C a été ajoutée lentement une solution du dichlorure de l'acide picolînique (0.206 mg, 1.01 mmol) dans le CH2Cb (3 ml). Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation pendant 12 h

à

température ambiante. Le chlorure de thionyle (0.740 ml, 10.1 mmol, 10 éq.) a été additionné et le mélange a été porté au reflux pendant 4 h avant d'être versé sur un mélange eau-glace. La phase organique a été isolée et lavée successivement par une solution aqueuse saturée de NaCI (10 ml) et de K2C03 (0.2M, 10 ml). Les phases organiques ont été rassemblées, séchées sur Na2S04 et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie éclair (éluant: CH2Cb/MeOH: 95/5) pour donner un solide blanchâtre. Du méthanol (10 ml), du NaOH (0.242 g, 6.06 mmol, 6.0 éq.) puis finalement de l'eau (5 ml) ont été additionnés succesivement à

ce produit. Le mélange a été porté au reflux pendant 5 h avant que la solution ne soit extraite par du CH2Cl2 (3x 50 ml). Les phases organiques ont été ensuite rassemblées, séchées sur Na2S04 et concentrées sous pression réduite. Le résidu

obtenu a été purifié par recristallisation dans un mélange de solvant hexane/acétate d'éthyle pour donner 152 (0.157 g, 43 %). p.f. 151-152 °C (litt.223

152-153 °C).

[a]₀25

exp= -

^{123.9 (c}

=

1.0, CHCl3) ; litt.124 [a]o26

= -

^{116.8 (c}

=

1.0, CHCl3). IR (CDCl3): 296Ss, 164Ss, 1575m, 1467m, 1382s, llOSm, 1076m, 977m, 670s. RMN ¹H (500 MHz, CDCb): 0.94 (d, J

=

6.4, 6H); 1.08 (d, J

=

^6.6, 6H); 1.81-1.96 (m, 2H);

4.13-4.23 (m, 2H); 4.23-4.29 (m, 2H); 4.55 (dd, J

=

8.6, 9.6, 2H); 7.86 (t, J

=

^7.9,

lH); 8.26 (d, J

=

7.9, 2H). RMN ¹³C (125 MHz, CDCl3): 18.2 (q); 18.9 (q); 32.8 (cl);

70.9 (~; 72.8 (cl); 125.7 (d); 137.3 (cl); 146.8 (s); 162.1 (s). SM (El, 70 ev, m/z):

301 [M+, 4 %], 259 (23), 258 (100), 230 (21), 214 (6), 145 (17), 118 (6), 117 (12), 69 (6). HR SM: 301.1782 (C17H2302N3 +, cale: 301.1790).

• 2,6-Bis[(4' 5)-4'-cyclohexylméthyl-4',5'-dihydro-oxazol-2'-yl]-pyridine (153)225

La procédure décrite pour 152 a été suivie à partir de 0.243 g (1.18 mmol) de dichlorure de l'acide picolonique et de 0.507 g d'hydrochlorure de (.5)-2-amino-3-cyclohexyl-1-propanol (2.61 mmol). 0.291 g (0.714 mmol, 60 %) de 153 ont été -isolés-par-recristallisationaans un mélange de solvant hexane/acétate d'éthyle pour donner des cristaux en forme d'aiguilles. p.f. 205-207 °C (litt.225 208-210 °C). [a]o²⁵

= -

^{103.9 (c}

=

^{1.0, CHCl}3), litt. 225 [a]o20

= -

^{134.2 (c}

=

1.05, CHCb). IR (CHCl3):

3020m, 2907s, 2872m, 1640s, 1576m, 1455m, 1076s, 978m, 732s. RMN ¹H (500 MHz, CDCb): 0.88-1.03 (m, 4H); 1.08-1.37 (m, 6H); 1.34-1.44 (m, 2H); 1.44-1.60 (m, 2H); 1.61-1.86 (m, 12H); 4.03-4.19 (m, 2H); 4.42-4.54 (m, 2H); 4.63 (del, J

=

8.4, 9.4, 2H); 7.86 (t, J= 7.9, 1H); 8.21 (cl,]= 7.9, 2H). RMN ¹³C (125 MHz, CDCl3):

26.3 (t); 26.6 (t); 33.5 (t); 34.9 (cl); 44.4 (t); 65.0 (cl); 74.1 (t); 125.8 (cl); 137.4 (cl); 147 .0 (s); 162.2 (s). SM (El, 70 ev, m/z): 409 [M+, 100 %], 408 (16), 367 (13), 313 (32), 312 (61), 284 (32), 283 (21), 270 (27), 258 (51), 256 (55), 244 (45), 242 (64), 146 (24), 145 (35), 138 (30), 124 (18), 121 (18), 117 (28), 81 (39), 79 (21), 67 (33). HR SM: 409.2715 (C2sH3502N₃

+,

cale: 409.2729).

• 2,6-Bis[( 4' R)-4'-phényl-4',5'-dihydro-oxazol-2'-yl]-pyridine (154)²²⁴

La procédure décrite pour 152 a été suivie

à

partir de 0.258 g (1.26 mmol) de dichlorure de l'acide picolonique224 et de 0.381 g de D-phénylglycinol (2.77 mmol).

0.242 g (0.688 mmol, 54 %) de 154 ont été isolés par recristallisation dans un mélange de solvant hexane/acétate d'éthyle sous forme de cristaux blancs. p.f. 168-170 °C (litt.²²⁴ 170-172 °C). [a]025

= +

145.9 (c

=

1.0, CH2Ch); litt.²²⁴ [a]o²⁶

= +

185.5 (c

=

1.03, CH2Cl2). IR (CHCl3): 3390m, 3010m, 2900w, 1642s, 1583m, 1207s, 1053m, 933s, 690s. RMN ¹H (300 MHz, CDCl3): 4.39-4.47 (m, 2H); 4.90 (dd, J = 8.9, 10.2, 2H); 5.43 (dd, J = 8.9, 10.2, 2H); 7.25-7.42 (m, 10H); 7.90 (t, J = 6.3, 1H);

8.33 (d, J

=

8.0, 2H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl3): 70. 3 (d); 75.4 (.C; 126.2 (d); 126.7 (d); 127.5 (d); 128.7 (d); 137.4 (d); 141.6 (s); 146.6 (s); 163.4 (s). SM (EI, 70 ev, m/z): 369 [M+, 97 %], 339 (16), 219 (31), 210 (23), 192 (30), 118 (25), 104 (100), 103 (25), 91 (33), 90 (32), 89 (27), 65 (12), 63 (14). HR SM: 369.1453 (C23H¹⁹0 2N3+, cale: 369.1477).

• 2.6-Bis[(4'S)-4'-hydroxyméthyl-(SS)-5'-(4"-nitro-phényl)-4',5'-dihydro-oxazol-2'-yl]-pyridine (156)²²⁵

02N -o~ _~ .... ^y

^O

^{-irN~~ l"ÎJ}

^-0,

^{r \ -N0}

²

HO ..._OH

Dans un ballon de 50 ml sous argon a été introduit du sodium métallique (0.036 g, 1.44 mmol, 0.1 éq.) dans du MeOH (30 nil). Le 2,6-dicarbonitrilepyriridine (2.00 g, 15.48 mmoles, 1.0 éq.) a été additionné

à

la solution. Le milieu réactionnel a été laissé sous agitation pendant 48 h avant que ne soit ajouté de l'acide acétique (0.088 ml). Le solvant a été éliminé sous pression réduite. Au solide blanc obtenu a été ensuite ajouté du (15,25)-(

+

)-2-amino-1-( 4-nitrophényl)-1,3-propanediol (7 .16 g, 33.60 mmol, 2.2 éq.) dans du CH2Cl2 (60 ml). Le mélange a été porté au reflux pendant 3 jours . Après évaporation du solvant, du MeOH (60 ml) a été additionné au résidu (solide jaune) et le précipité gris obtenu a été lavé par du MeOH (2x50 ml)

et séché sous vide poussé pour donner 156 (6.55 g, 12.60 mmoles, 81 % ) sous la forme d'un solide gris. p.f. 247-249 °C. (litt.225 251 °C). IR (CHCl3): 3020m, 2935m, 2400w, 1525s, 1348m, 1258m, lllOm, 840s. [a]o25

= ⁺

^{283.6 (c}

=

0.25, DMSO), litt.225 [a]o25

= ⁺

^{296.1 (c}

=

0.31, DMSO). RMN ¹H (200 MHz, d5-DMSO): 3.63-3.71 (m, 2H); 3.78-3.84 (m, 2H); 4.11-4.16 (m, 2H); 5.19 (t, J

=

5.7, 2H); 5.81 (d, J

=

6.6, 2H); 7.64 (cf, J

=

8.4, 4H); 8.13 (dd, J

=

7.2 et 8.2, lH); 8.25-8.33 (m, 6H).

RMN ¹³C (50 MHz, d5-DMSO): 62.8 (t); 77.0 (d); 81.9 (d); 124.0 (d); 126.5 (d);

126.6 (d); 138.4 (d); 146.1 (s); 147.1 (s); 148.4 (s); 161.5 (s). SM (El, 70 ev, m/z):

489 fM+, 1 %], 342 (12), 31/. (14), 311 (29), 191 (37), 190 (24), 167 (16), 164 (17), 151 (79), 150 (99), 149 (27), 147 (18), 146 (22), 145 (23), 131 (17), 122 (64), 121 (76), 120 (27), 118 (32), 117 (16), 106 (35), 105 (64), 104 (58), 103 (38), 92 (27), 91 (18), 90 (29), 89 (17), 79 (15), 78 (63), 77 (100), 76 (44), 75 (24), 74 (18), 73 (16), 65 (47), 64 (10), 63 (19), 60 (17), 57 (13), 55 (22), 52 (15), 51 (80), 50 (47).

SM-HR: 489.1623 (C2sH230sNs+, cale: 489.1648).

• 2.6-Bis[ ( 4' 5)-4 '-( tert-butyl-diméthyl-silanyloxyméthyl-( 5S)-5'-( 4 "-nitro-phényl)-4 ',5'-dihydro-oxazol-2'-yl]-pyridine (157)²²⁵

02N--o~.

_~

'''"\!N

_~N ⁰

0-:ro-~ ~ ~

N ~ ~

^/

^N02

TBDMSO

~OTBDMS

A une suspension de la pyridine bis(oxazoline) 156 (0.600 g, 1.16 mmol, 1.0 éq.) dans de la DMF (8 ml)

à

température ambiante ont été ajoutés successivement du tert-butyldiméthylchlorosilane (0.382 g, 2.54 mmoles, 2.2 éq.), de l'imidazole (0.416 g, 6.12 mmol , 5.3 éq.). Le milieu a été laissé sous vive agitation pendant 24 h

à

température ambiante. La DMF a été éliminée par distillation sous pression réduite.

Au résidu obtenu a été ajouté de l'eau (20 ml) et la phase aqueuse a été extraite avec du CH2C'2 (3x SOmL). Les phases organiques ont été regroupées, séchées sur Na2S04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu a été purifié par chromatographie éclair (Si02 neutralisée par Et3N 2 mol.%, acétate d'éthyle:

pentane 8:2) pour donner 157 sous la forme d'une mousse blanchâtre (0.660 g, 76

%). IR (CDCl3): 3390m, 3010m, 2900w, 1642s, 1583m, 1207s, 1053m, 933s, 690s.

[a)025

= +

166.7 (c

=

1.02, CHC'3), litt.225 [a]o25

= +

194.2 (c ,... 1.09, CHCl_3). RMN

1H (300 MH7, l.HCh): 0.11 (s, 6H); 0.12 (5, 6H); 0.91 (s, 18H); 3.76 (ucl, J

=

^{8.2 et}

10.0, 2H); 4.16 (dei, J

=

4.1et10.0, 2H); 4.30-4.35 (m, 2H); 5.80 (cf, J

=

6.7, 2H);

7.57 (cl, J

=

8.4, 4H); 8.01 (t, J

=

7.9, lH); 8.23 (cl, J

=

4.1, 4H); 8.24 (cl, J

=

^7.1,

2H). RMN ¹³C (75 MHz, CHCl3): -5.3 ^(q); -5.2 (q); 18.4 (s); 25.7 (q); 65.1 (t); 77.2 (d); 83.9 (d); 124.0 (d); 126.4 (d); 137.7 (d); 146.7 (s); 147.7 (s); 148.1 (s); 162.6 (s). SM (EI, 70 ev, m/z): 748 [M+, 1%], 692 (9), 691 (23), 690 (40), 660 (8), 632 (8), 116 (7), 115 (18), 103 (8), 90 (8), 89 (62), 75 (43), 74 (13), 73 (100), 61 (6), 59 (15), 57 (10), 56 (10). HR SM: 747.3106 (C37H490sNsSV, cale: 747.3120).

• 2.6-Bis[( 4' S)-4'-( tert-butyl-diphényl-silanyloxyméthyl-{5S)-5'-( 4"-nitro-phényl)-4 ',5'-dihydro-oxazol-2'-yl]-pyridine (158)²²⁵

o2N-o~ ^{o A o ,} ~No,

~ " "YN ^N__;--J;

TBDPSO \.__OTBDPS

La procédure décrite pour la silylation de 157 a été suivie pour la synthèse de 158 en partance de 0.300 g (0.58 mmol) de 156 et 0.349 g de tert-butyldiphénylchlorosilane (1.27 mmol). 0.472 g de 158 (0.480 mmol, 82 %) ont été isolés par chromatographie éclair (Si02 préalablement neutralisée par Et3N 2 mol.%, acétate d'éthyle: pentane 8:2) sous la forme d'une mousse blanchâtre. IR (CDCl3):

3019s, 2932w, 1525s, 1349s, 1113s, 772s. [a)025

= ⁺

104.1 (c

=

1.00, CHCl_3), litt.²²⁵ [a]₀25 ₌ + 112.1 (c = 1.00, CHCl3). RMN ¹H (500 MHz, CHCl_3): 1.08 (s, 18H); 3.86 (del, J= 7.6, 10.4, 2H); 4.13 (del, J= 3.8, 10.4, 2H); 4.32-4.39 (m, 2H); 5.81 (cl, J=

6.3, 2H); 7.36-7.41 (m, 8H); 7.42-7.47 (m, 4H); 7.51 (cl, J= 8.8, 4H); 7.64-7.69 (m, 8H); 7.95 (t, J= 7.6, lH); 8.19 (cl, J= 8.5, 4H); 8.23 (cl, J= 7.9, 2H). RMN ¹³C (125 MHz, CHCl3): 19.3 ^(s); 26.9 (q); 65.6 (t}; 77.1 (d); 83.6 (d); 123.9 (d); 126.3 (d);

126.4 (d); 127.8 (d); 127.9 (d); 129.9 (d); 130.0 (d); 132.8 (s); 132.9 (s); 135.5 (d);

135.6 (d); 137.5 (d) 146.6 (s); 147.7 (s); 147.9 (s); 162.6 (s). SM (EI, 70 ev, m/z):

996 [M+·, 1%], 938 (11), 227 (15), 202 (11), 201 (40); 200 (14), 199 (100), 197 (15), 135 (45), 78 (13), 77 (20), 56 (8), AS (9). SM-HR: 995.3725 (C57H5708N,5Si/, cale: 995.3746).

•2.6-Bis[( 4' 5)-4 '-(triisopropyl-silanyloxyméthyl-(5S)-5'-( 4 "-nitro-phényl)-4' ,5 '-dihydro-oxazol-2'-yl]-pyridine (159)²²⁵

02N-o~ ^{a A o,} {""'),-No,

~

^''''"\__..N

N~

TIPSOJ ;_OTIPS

La procédure décrite pour la silylation de 157 a été suivie pour la synthèse de 159

à

partir de 0.300 g (0.58 mmol) de

l i

et 0.246 g dP. triisopropylchlorosilane (1.27 mmol). 0.3RS g de 159 (0.464 mmol, 80 %) ont été isolés par chromatographie éclair (Si0₂ préalablement neutralisée par Et₃N 2 mol.%, acétate d'éthyle: pentane 8:2) sous la forme d'une mousse blanchâtre. IR (CHCl3): 3020s, 2945m, 2867

m,

1525s, 1348s, 1110m, 754s. [a]₀²⁵

=

^{+ 132.6 (c}

=

1.00, CHCb), litt.²²⁵ [a]025

=

⁺

160.0 (c = 1.00, CHCb). RMN ¹H (500 MHz, CHCl3): 1.08 ^(d, J = 7.2, lBH); 1.09 (d, J

= 7 .2, 18H, 2H); 1.14-1.23 (m, 6H); 3.85 (dd, J

=

8.9, 9.5, 2H); 4.27 (dd, J = 4.1, 10.1, 2H); 4.33-4.41 (m, 2H); 5.85 (d, J

=

6.3, 2H); 7.59 (d, J

=

8.5, 4H); 8.02 (t, J

=

7 .9, lH); 8.26 (d, J

=

8.5, 4H); 8.31 (d, J

=

7.9, 2H). RMN ¹³C (125 MHz, CHCl3):

11.9 (q); 18.1 (q); 65.6 (f); 77.2 (cf); 83.9 (d); 123.9 (d); 126.4 (d); 137.6 (cf);

146.7 (s); 147.6 (s); 148.1 (s); 162.7 (s). SM (El, 70 ev, m/z): 832 [M+, 1%], 292 (25), 226 (26), 274 (25), 250 (17), 235 (85), 233 (100), 210 (43), 196 (46), 167 (64), 140 (19), 126 (58), 81 (18), 69 (17), 57 (31), 55 (73). SM HR: 831.4001 (CnH610sNsSb+, cale: 831.4059).

5.3. Partie expérimentale rattachée aux cyclopropanes

Dans le document Désymétrisations énantiosélectives des aziridines et cyclopropanes "méso" spiroactivés (Page 165-171)