Structures et activités d’aminostéroïdes connus

Les aminostéroïdes ont été initialement décrits lors de travaux visant à créer de nouvelles approches pour développer des médicaments. Le concept a été de coupler une molécule naturele de type 5α -androstan-17-one avec des molécules biologiquement actives comme l’acétylcholine (Lewis et al., 1967). Le plus utilisé a été le pancuronium (fig 27), un puissant agent de blocage neuromusculaire, utilisé pour les anesthésies générales ou pour les injections létales (Buckett and Marwick, 1975). En 1977, une étude a montré que des dérivés du pancuronium avaient des activités de contrôle de la prolifération cellulaire sur différents cancers, leucémie, carcinome, sarcome et mélanome chez le rat (Savage et al., 1977). Cette étude était basée sur les similitudes de structure entre le pancuronium et l’agent anti-tumoral Vincristine dont un des effets secondaires connu est l’interférence avec les transmissions neuromusculaires. Parmi ces composés, le bis pivalate de 2β,16β - dipipéridino-5α-androstane-3β,17β-diol (DAP) a l'activité antitumorale la plus prononcée contre les carcinomes chez le rat, mais est sans activité contre la leucémie (Savage et al., 1977). Pour cibler préférentiellement la leucémie, d’autres études sont parties de la structure du DAP et se sont rapprochées de celle de l’androstérone qui est connue pour stimuler l’hématopoïèse chez les mammifères (Gardner and Besa, 1983). Ces recherches à partir du DAP pour trouver des molécules actives contre la leucémie ont permis de développer le HY, qui induit la différenciation de cellules humaines promyélocitiques HL-60 en cellules ayant des caractéristiques de macrophages, et qui pourrait donc posséder un potentiel dans le traitement de leucémie myéloïde (He and Jiang, 1999). Ces effets ont été reliés à une induction de l’apoptose et l’inhibition de l’expression de c-myc (He and Na, 2001). Des études plus récentes ont permis d’améliorer encore l’activité cytotoxique par la dérivatisation de la partie pipérazine du HY (Roy et al., 2007; Thibeault et al., 2008).

Certains aminostéroïdes possèdent des activités biologiques dans le système cardiovasculaire. L'un des ces composés désignés Org6001 a été extrêmement efficace pour bloquer les arythmies cardiaques chez le rat (Vargaftig et al., 1975). Son activité anti- arythmique est plus efficace que celle de la lignocaïne, médicament de référence (Vargaftig et al., 1975). Récemment, une autre classe d’aminosteroïdes à 21 carbones parmi lesquels le U-74006F a suscité beaucoup d'intérêt en tant qu’antioxydant visant à prévenir leurs

dommages sur les organes (Salahudeen et al., 1996) mais les résultats chez l’humain n’ont pas été concluants au niveau des dommages cérébraux (Roberts, 1999).

HO O H2N R2 HO N N HY : R1 = H, R2 = bOH KH : R1 = Me, R2 = =O R1 Org6001 O O HO OH NH NH ,2 DAP OH HO N N O N O Roy J, JChemComb 2007 O O N N N N N N U74006F AcO OAc N N ,2 Br Pancuronium

Figure 27 : structure des aminostéroïdes en série 5α-androstane

La squalamine (fig. 28) est le premier aminostéroïde à avoir été découvert chez l’animal par l’équipe du Pr Zasloff en 1993 (Moore et al., 1993). Présente chez le requin, chez qui elle a une activité antimicrobienne (Moore et al., 1993), elle a récemment été découverte chez la lamproie (Yun and Li, 2007). Des études ont ensuite mis en évidence de nombreux effets additionnels, notamment des propriétés anti-angiogéniques et antitumorales en bloquant la prolifération et la migration induite par les voies mitogènes (Sills et al., 1998), sans effets délétères vis-à-vis du développement fœtal et un faible taux de lyse des cellules sanguines. Elle permet également de potentialiser les effets de drogues cytotoxiques comme le cis-platine (Williams et al., 2001). D’autres alkylamino-oxystérols ont été découvert toujours chez le requin, avec un spectre d’actions antimicrobiennes comparable à celui de la squalamine (Rao et al., 2000). D’autres dérivés (PADS notamment)

retrouvés chez la lamproie ont une fonction de chémo-attracteur favorisant la migration et la reproduction (Sorensen et al., 2005).

La squalamine étant présente en très faible quantité dans les tissus du requin, sa synthèse a été entreprise, mais les rendements sont très faibles (Kinney et al., 2000). L’idée a donc été de découvrir des analogues ayant les mêmes activités que la squalamine mais plus simples et moins chers à fabriquer (fig. 28). Tout une série d’analogues ont été synthétisés, avec soit un raccourcissement de la chaîne latérale soit l’élongation ou le raccourcissement de la partie polyamine (Khan et al., 2008; Kim et al., 2000) ou oxydé en position 6 au lieu de la position 7 (Jones et al., 1996). Globalement ces analogues ont des propriétés antimicrobiennes un peu plus faibles que la squalamine. Une deuxième génération de molécules a ensuite été synthétisée, qui maintient la dualité d’action antimicrobienne et cytotoxique de la squalamine, et qui pourrait être utilisée pour cibler les patients immuno-déprimés atteints de cancers (Choucair et al., 2004). Ce même groupe a ensuite développé des études sur des motifs acide biliaire (litocholique et chénodéoxycholique) et déhydroépiandrostérone (Bazin et al., 2007; El Kihel et al., 2008). Les dérivés d’acides biliaires ont des activités cytotoxiques sur différents types de cancers, adénocarcinome colorectal, myélome et glioblastome notamment (El Kihel et al., 2008). Une troisième série, développée sans substituant en 7, en séries cholest-4-ène, cholest-5-ène ou cholestane a été décrite et semble avoir des activités antimicrobiennes intéressantes (Salmi et al., 2008).

Malgré des structures moléculaires variées et des activités biologiques multiples, les aminostéroïdes ne connaissent pas encore de débouchés thérapeutiques. Le principal frein au développement de ces aminostéroïdes à l’heure actuelle apparaît être la méconnaissance des mécanismes d’action précis et des cibles de ces molécules, qui ne permet pas de faire des études de relation structure-activité ciblées (Thibeault et al., 2008).

En ce qui concerne nos recherches, le fait que des molécules avec des structures très proches comme la squalamine puissent avoir des effets à différents niveaux et notamment au niveau cérébral nous a incité à étendre nos tests biologiques dans ce domaine.

HN OH OSO3- N H NH2 HN OH S OH O O N H NH2 Kim, Bioorg.Med.Chem. 2000 Squalamine H2N NH2 OH Khan, Bioorg.Med.Chem.Lett. 2008 HN O NH2 O OH Jones, Steroids 1996 N H OSO3 - OSO3- N O

PADS : petromizonamine disulfate

HO OH N O N El Kihel, Bioorg.Med.Chem. 2008 Bazin, Bioorg.Med.Chem. 2007 HO NH2 HO N H NH NH2 Choucair, Tetrahedron 2004

Figure 28. structure des aminosrtéroïdes naturels squalamine et PADS et de dérivés de synthèse