Le stress du réticulum endoplasmique et de l’autophagie da s l’AVC ischémique

L ho ostasie p ot i ue, esse tielle pou le o fo tio e e t et la su ie de la cellule, est p i ipale e t gul e pa la oie UPR et l autophagie. L is h ie ale est ie o ue pou induire une altération de la protéostasie (Wang and Yang, 2019) ai si u u e a ti atio de l autophagie et du st ess du réticulum endoplasmique via la voie UPR (Thiebaut et al., 2019).

Lo s d u AVC is h i ue, la dérégulation de l'homéostasie calcique dans le RE entraîne une alt atio de l a ti it des hape o es et l'activation de l'UPR. Il a été montré dans de nombreux od les ue l is h ie ale i duisait u st ess du RE (Thiebaut et al., 2019) responsable de l'arrêt de la traduction des protéines (Hayashi et al., 2003; Kumar et al., 2003). Ce mécanisme implique l'activation de PERK (Li et al., 2005; Rissanen et al., 2006) qui phosphoryle le facteur d'i itiatio de la t adu tio , eIF α, e ui att ue la s th se de nouvelles protéines (Althausen et al., 2001; Nakka et al., 2010). E out e, l e p essio de CHOP est aussi aug e t e lo s d u e ischémie cérébrale (Hayashi et al., 2003; Osada et al., 2009; Qi et al., 2004). De la même manière, le se seu IRE est a ti da s le o te al de sou is a a t su i u e o lusio de l ACM (Morimoto et al., 2007; Tajiri et al., 2004). L a ti atio du t oisi e se seu , ATF , este aujou d hui peu décrit (Kumar et al., 2003; Rissanen et al., 2006). L a ti atio du st ess du RE et de l UPR da s l is h ie ale est asso i e u e o t ellulai e (Benavides et al., 2005; Louessard et al., 2017; Tajiri et al., 2004). E o s ue e, l i hi itio du st ess du RE se le t e u e i le thérapeutique potentielle pour diminuer la mort cellulaire induite par une ischémie cérébrale (Louessard et al., 2017; Tajiri et al., 2004).

Comme ous l a o s vu, il e iste des lie s i po ta ts e t e le st ess du RE et l autophagie. E out e, le RE est une plateforme pour la formation des autophagosomes. Par ailleurs, le stress du RE, via

l a ti atio des diff e tes a hes de l UPR, peut induire l autophagie (voir Partie C.IV.2.d. Le stress du réticulum endoplasmique).

Da s u od le u i d o lusio de l ACM, les marqueurs du stress du RE et de l autophagie augmentent, suggérant une double activation des deux processus (Feng et al., 2017). Lo s de l tude de la protéostasie da s l is h ie ale, il se le do i po ta t de p te attention aux deux phénomènes.

Certaines études démontrent également une action de l'autophagie sur le stress du RE. En effet, l i hi itio de l autophagie da s u od le d o lusio de l ACM chez le rat modifie la réponse au stress du RE et conduit à la stimulation de l'apoptose et à l'élargissement de l'infarctus cérébral (Zhang et al., 2018). De même, Carloni et collaborateurs montrent ue l a ti atio de l autophagie induit une réduction du stress du RE et une meilleure protection après une hypoxie-ischémie néonatale (Carloni et al., 2014). Une explication possible pourrait être que CHOP induit la mort cellulaire en inhibant l'autophagie (Lei et al., 2017). Cela a été démontré dans les cellules de carcinome hépatocellulaire, où un inducteur du stress du RE, la tunicamycine, augmente l'apoptose. À l i e se, une activation de l'autophagie diminue l'apoptose induite par le stress du RE (Lei et al., 2017). Cependant, cette hypothèse doit être confirmée dans des neurones soumis à une hypoxie/ischémie.

Enfin, il a été rapporté que le stress du RE provoquait la translocation des chaperonnes du RE à la membrane plasmique. Grp78 est la chaperonne la mieux décrite pour ce mécanisme. En effet, en cas de stress, Grp78 peut se retrouver à la surface de la cellule et agir comme un co-récepteur (Gonzalez-Gronow et al., 2009), avec des rôles dans l'autophagie, le cancer et la neuroprotection (Casas, 2017). Fait intéressant, au niveau de la membrane plasmique, Grp78 peut réguler l'autophagie par au moins deux mécanismes: en activant la voie PI3K/Akt (Liu et al., 2013); et en s'asso ia t au epteu α -macroglobuline pour activer la signalisation mTOR (Misra and Pizzo, 2012). E o ditio d OGD, Grp78 se trouve également à la surface neuronale et sa liaison au tPA entraîne une diminution de l'activation du stress du RE et une neuroprotection (Louessard et al., 2017).

En résumé, lo s d u e is h ie ale, le tPA ,d u e pa t, favorise la conversion du plasminogène en plasmine et, d aut e pa t, diminue le stress du RE en interagissant avec Grp78 à la surface de la

cellule (Louessard et al., 2017). Le le du tPA su l autophagie du a t l AVC is h i ue a cependant pas encore été étudié. Par ailleurs, il a d j t o t u e o ditio d OGD, le tPA protégeait les neurones de la mo t e a ti a t l a e TORC /p S6k et en favorisant la capture du glucose par les neurones via GLUT3 (Wu et al., 2012). De plus, Grummisch et collaborateurs ont montré que le tPA favorise la survie des neurones primaires de manière dépendante de mTOR et de JAK (janus kinases)-STAT (signal transducers and activators of transcription), un système de transduction de signal composé d'un récepteur trans-membranaire, couplé à une enzyme JAK et une protéine STAT (Grummisch et al., 2016). E su , ie ue le le du tPA da s l autophagie ait pas t tudi , il a t o t u il tait apa le de odule la sig alisatio TOR, u a e important dans la régulation de l autophagie.

Numerous studies have been reported on the activation of autophagy in neurons and glial cells of ischemic parenchyma. Today, despite the evidence of its activation, the role of autophagy in cerebral ischemia is still debated.

In ischemic stroke, autophagy is a protective mechanism allowing the clearance of the cell by degrading damaged protein aggregates and mitochondria. However, other studies show a deleterious effect of autophagy. For example, in many animal models, following occlusion of the middle cerebral artery, activation of autophagy exacerbates cell death and increases lesion volume. Conversely, inhibition of autophagy appears to reduce brain damage. In addition, Atg knock out animals have less ischemic lesions than wild-type mice.

This difference could be explained by the different models used in the studies. For example, moderate ischemia would induce moderate activation of autophagy. This autophagy allowed the clearance of aggregated proteins and damaged organelles in ischemic parenchyma cells, thus protecting the cells from death. Inversely, in models with severe ischemia, autophagy activation would be aberrant and would induce too much degradation of proteins and organelles, causing cell death.

De o euses tudes o t epo t u e a ti atio de l autophagie da s les eu o es et da s les cellules gliales du parenchyme ischémié. Aujou d hui, alg l ide e de son activation, le le de l autophagie da s l is h ie ale este e o e d attu.

Lo s d u AVC is h i ue, l autophagie peut être un mécanisme protecteur permettant la clairance de la cellule notamment en dégradant les agrégats protéiques et les mitochondries endommagées. Cependant, d aut es tudes d o t e t u effet d l t e de l autophagie. Par exemple, dans de nombreux modèles a i au , suite u e o lusio de l ACM, l a ti atio de l autophagie e a e e la o t ellulai e et aug e te le olu e de l sio . À l i e se, l i hi itio de l autophagie se le di i ue les do ages au . De plus, les animaux déficients pour certaines protéines Atg présentent des lésions ischémiques moins importantes que les souris sauvages.

Cette diff e e pou ait s e pli ue pa les od les utilis s. Pa e e ple, u e is h ie od e i dui ait u e a ti atio od e de l autophagie. Cette autophagie permettrait la clairance des protéines agrégées et des organites endommagés dans les cellules du pa e h e is h i , p ot gea t ai si les ellules de la o t. À l i e se, da s des od les où l is h ie est t op s e, l a ti atio de l autophagie serait aberrante et induirait une dégradation trop importante des protéines et des organites, provoquant la mort cellulaire.