Le stress oxydatif joue également un rôle important dans la pathogénèse de l’athérosclérose. En effet, la captation de LDLox, en plus d’activer l’inflammation via les PRRs, va également provoquer la transduction d’un signal pro-oxydation, pouvant provoquer des dysfonctions allant jusqu’à l’apoptose. Si les cellules endothéliales sont les plus importantes actrices de ce phénomène, les macrophages de la plaque et en particulier les cellules spumeuses y jouent un rôle non négligeable.
Ainsi, l’activation du complexe NADPH oxydase à la membrane plasmique du macrophage ou un dysfonctionnement de la mitochondrie va promouvoir la production d’anion superoxyde O2-o. Celui-ci :
- Est impliqué dans l’oxydation des lipides, en particulier des LDL (formation de nouveau LDLox) comme évoqué précédemment mais aussi des lipides de la membrane plasmique
- Va servir de substrat à d’autres enzymes, notamment la superoxide dismutase (SOD) qui formera du péroxide d’oxygène H2O2, sécrété.
(Cathcart et al, J Leuc Biol 1985)
Ainsi, des souris apoE-/- mutées pour p47, une composante de l’enzyme NADPH ainsi inactivé, ont beaucoup moins de plaques d’athéromes comparé à des apoE-/-, soulignant ainsi le rôle majeur du NADPH et de l’oxydation (Barry-Lane et al, J Clin Invest 2001).
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Cependant, l’hypothèse du stress oxydatif in vivo chez l’humain est toujours débattue : des études cliniques testant l’impact d’un traitement par des antioxydants, comme la vitamine E ou la vitamine C chez l’homme n’ont démontré aucune réduction des MCV suite à l’administration de celles-ci. Des anti-oxydants synthétiques montrent cependant un effet chez l’animal, notamment le probucol ou l’AGI-1067, qui ne modifient pas l’ampleur de la plaque mais la stabilise (Tardif JC., Can J Cardiol 2006).
Des études plus récentes chez l’humain soulignent néanmoins le rôle important d’une enzyme, la myélopéroxidase (MPO), sécrétée par les macrophages, dans les dommages associés à l’oxydation au sein de la lésion d’athérome. Cet enzyme peut s’associer aux lipoprotéines, notamment apoA1, et catalyser leur oxydation via H2O2. Ainsi, en oxydant un résidu spécial de l’apoA1, le Trp72, elle l’empêcherait de jouer son rôle d’accepteur de cholestérol ; un rôle capital dans la protection contre l’athérosclérose voire dans la régression de la plaque, car l’apoA1 et les HDL médient l’efflux cellulaire de cholestérol. Ce mécanisme permet aux macrophages spumeux d’exporter leur cholestérol en excès vers des lipoprotéines qui l’acheminent au foie où il sera éliminé (cf IIB). Les patients développant de l’athérosclérose présentent en effet une apoA1 et des HDL fonctionnelles en circulation, mais abondamment non-fonctionnelles dans la plaque d’athérome (Shao B. et al, Circ Res 2014 ; Hewing B. et al, ATVB 2014 ; Huang Y. et al, Nat Med 2014).
Ainsi le stress oxydant, résultant de la dysfonction endothéliale d’une part et induit par les macrophages de la plaque d’autre part est une composante indissociable de la formation de celle-ci. La sécrétion d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) par les cellules spumeuses vont oxyder davantage l’environnement de l’intima mais également les LDL en présence, ce qui va promouvoir davantage de recrutement de monocytes et activer l’inflammation dans les macrophages résidents. En outre, son action sur les lipoprotéines athérogènes, le stress oxydant accélère le développement de la lésion et limitera la régression de celle-ci via le blocage de la voie de l’efflux de cholestérol cellulaire.
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3. Le recrutement des cellules musculaires lisses (SMCs)
La transition d’une lésion simple à une lésion d’athérome plus complexe est initiée par la migration des cellules musculaires lisses (CMLs) de la média des artères vers l’intima. Elles pourront s’y multiplier et également internaliser des lipoprotéines modifiées pour acquérir un phénotype de cellule spumeuse, et commenceront alors à sécréter différents composants de la matrice extracellulaire, du collagène, de la fibrine et des protéoglycanes, qui formeront une chappe fibreuse sous endothéliale. La migration de ces CMLs et leur activation nécessite au préalable l’activation d’une inflammation et d’un stress oxydatif chroniques décrits précédemment, ainsi que la sécrétion de facteurs de croissance par les leucocytes infiltrés, qui modifient profondément l’environnement de l’intima artériel (Glass CK. Et al, Cell 2003).
Ces CMLs sont présentes en très grand nombre dans l’environnement athérogène de l’intima lors des phases avancées de la maladie. Elles présentent de nombreuses similitudes avec les macrophages, notamment elles internalisent le cholestérol, forment des esters et se transforment en cellules musculaires lisses spumeuses. Elles présentent en effet à leur surface les récepteurs LDLr, VLDLr, CD36 et SR-A responsables de l’interaction avec les lipoprotéines athérogéniques LDL, LDLox et VLDL ; leur capacité à exporter ce cholestérol du cytoplasme est inférieure à elle des cellules spumeuses classiques.
Enfin, en réponse à cette charge en cholestérol et à des stimuli inflammatoires présents dans la plaque (comme notamment l’IL-1β), les CMLs vont initier une trans-différenciation en macrophages : elles exprimeront de moins en moins leur marqueur Smooth Muscle α-actine (SMα-actine) et davantage CD68, marqueur des macrophages. Cette perte du phénotype « CML » est associé à un défaut de sécrétion du collagène I et de la fibronectine, impliqués dans la formation de la chape fibreuse de la plaque et de sa stabilisation. Ce mécanisme délétère participera donc à l’apport de nouvelles cellules inflammatoires dans la plaque avancée fibrosée ainsi qu’à sa fragilisation.
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C. La lésion avancée
C’est à ce stade que la lésion est vraiment à risque et à même d’obstruer la circulation. En effet, les plaques peuvent causer des évènements cliniques en produisant des sténoses locales ou, plus grave, en interrompant le flux sanguin via la formation d’un thrombus après rupture. En effet, les plaques présentant les plus grosses chapes fibreuses, même si elles obstruent davantage la circulation, ne sont pas les plus à risque ; elles font suite à une meilleure résolution naturelle de l’inflammation sous-endothéliale. Une inflammation plus agressive et rapide formera une plaque fragile à fine couche matricielle, bien plus à même de rompre lorsqu’exposée aux contraintes mécaniques de la circulation (Davies MJ, Circulation 1995)