(MXI1), qui se lie à MAX et réprime une partie des gènes cibles de Myc
D’après Dang et al, Nat Rev Cancer, 2008
suffit pour rétablir l’adipogenèse en hypoxie (Yun et al. 2002).
Il semble cependant que HIF-2 joue un rôle différent de celui de HIF-1 puisqu’une équipe a rapporté son importance dans l’induction de l’adipogenèse (Shimba et al. 2004; Wada et al. 2006). Les souris KO pour HIF-2α présentaient une diminution de leur masse grasse tandis que la surexpression de HIF-2α entraîne l’accumulation de goutelettes lipidiques dans les préadipocytes 3T3-L1 ansi que d’autres signes de l’adipogenèse. De plus, les auteurs ont observée une induction de l’expression de HIF-2α dans les adipocytes, cette induction étant due à une augmentation de la transcription de HIF-2α dépendante du facteur de transcription Sp3.
(b) Fonction dans la régulation de Myc
Myc est un facteur de transcription et un oncogène qui possède un domaine HLH (Helix-Loop-Helix) et un domaine leucine zipper. Il s’hétérodimèrise avec son partenaire MAX (Myc-associated protein X), lui-même hautement régulé par un réseau d’interaction protéique avec MAD (MAX dimerization protein) et MXI1 (MAX interactor 1 appelé aussi MAD2). Après hétérodimérisation, le complexe Myc-MAX se lie à l’ADN au niveau de sites spécifiques appelés E-Box afin d’activer ou de réprimer la transcription de certains gènes ou de moduler la chromatine. Lors de la diminution de nutriments ou si la densité cellulaire est importante, le niveau de Myc diminue ce qui a pour conséquence un arrêt de la prolifération cellulaire. Le niveau d’expression de Myc chute également en hypoxie.
Les gènes cibles de Myc-MAX dépendent du type cellulaire, cependant, certains sont communs en particulier les gènes impliqués dans la biogenèse des ribosomes mais également dans le métabolisme du glucose puisqu’il cible les enzymes glycolytiques et la plupart des gènes de la biogenèse des mitochondries (Kim et al. 2004; Li et al. 2005a; Zeller et al. 2006).
En hypoxie, HIF-1α se lie a Sp1, facteur de transcription nécessaire à l’activité ou à la répression transcriptionnelle de Myc, ce qui diminue la quantité de Sp1 lié à Myc et donc diminue son activité de répression de la transcription. De plus, HIF-1 est le facteur de transcription du gène de MXI1 qui, en se liant à MAX, inhibe la transcription des gènes cibles de Myc-MAX (Figure 49) (Zhang et al. 2007a). Mais il agit également sur l’expression de Myc en promouvant la dégradation de Myc par le protéasome (Zhang et al. 2007a) bien que ces résultats sur la modification de l’expression de Myc en hypoxie n’aient pas été retrouvé par l’équipe de Celeste
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Simon (Gordan et al. 2007). HIF-1 semble donc diminuer à la fois l’expression et l’activité de Myc directement ou indirectement.
De plus, HIF-1α induit un arrêt du cycle cellulaire en inhibant c-Myc, puisque qu’il est le facteur de transcription qui permet l’expression de la cycline D mais réprime les CKI : p21 et p27. L’augmentation de HIF-1α entraîne donc une diminution de l’expression de la Cycline D et une augmentation de p21 et p27 ce qui résulte en un arrêt du cycle cellulaire (Koshiji et al. 2004).
(c) HIF-1: facteur pronostic négatif
De nombreuse tumeurs primaires et secondaires (qui ont métastasées) présentent un niveau d’expression de HIF-1α supérieur à la normale (Zhong et al. 1999) et ce niveau d’expression est corrélée avec la mortalité du patient dans la plupart des cancers, comme l’adénocarcinome mammaire, le carcinome squameux oropharyngé ou des tumeurs cervicales et donc semble être un facteur pronostic négatif per se pour la survie du patient (Birner et al. 2000; Aebersold et al. 2001; Bos et al. 2001; Schindl et al. 2002).
3) Variants d’épissage de HIF-1α
Il existe des variants d’épissage d’HIF-1α dont un est délété de son domaine C-TAD mais peut se dimériser avec HIF-1β, se lier au HRE et transactiver les gènes cibles de HIF mais à un niveau moindre que la forme entière d’HIF-1α (Gothie et al. 2000).
4) Isoformes de HIF-1
(a) HIF-2α et HIF-3α
Il existe deux autres formes de HIF-α (issues de loci différents) décrites dans la littérature, HIF-2α et HIF-3α. HIF-2α (ou EPAS1 pour endothelial PAS domain 1) est exprimée de manière moins ubiquitaire qu’HIF-1α et est surtout présente dans l’endothélium, le foie, le rein, le poumon et le cerveau (Tian et al. 1997).
Le KO de HIF-2α entraîne une mortalité à mi-gestation à cause d’un défaut de synthèse des catécholamines (Tian et al. 1998). Cependant, un deuxième groupe n’a pas obtenu les mêmes résultats puisque les souris KO pour HIF-2α mourraient
entre le stade E9,5 et 13,5 sans modification du niveau de catécholamines mais à cause d’une vascularisation déficiente (Peng et al. 2000). Ces différences sont certainement dues à la différence de souches utilisées entre les deux équipes. Une troisième équipe a obtenu un troisième type de résultats. En effet seulement la moitié des souris mourraient à mi-gestation et les souris qui arrivaient à terme mourraient deux à trois jours après la naissance à cause d’un syndrome de détresse respiratoire due à un défaut de production de surfactant par les pneumocytes. Ce défaut est dû à la diminution du VEGF qui permet le développement du poumon et la synthèse de surfactant (Compernolle et al. 2002). Il n’y a pas de données sur le KO d’HIF-3α.
HIF-2α est, comme HIF-1α, régulée par des prolylhydroxylations, capable de se dimériser avec HIF-1β et de se lier à la même séquence HRE (Tian et al. 1997). Parmi les gènes régulés par HIF-1 et HIF-2, certains sont communs mais d’autres sont distincts et sont dépendants du type cellulaire. Ainsi, HIF-2 bien que présent dans des cellules souches embryonnaires murines n’est pas transcriptionnellement active (Hu et al. 2006). Cette différence de spécificité est due aux différences du domaine N-TAD entre HIF-1 et HIF-2 qui permettent de recruter différents co- activateurs transcritionnels comme par exemple Elk qui active spécifiquement la transcription de certaines cibles de HIF-2 mais pas de HIF-1 (Aprelikova et al. 2006; Hu et al. 2007).
HIF-3α est moins proche de HIF-1α et son rôle n’est pas encore totalement élucidé. Un épissage alternatif de HIF-3α génère 6 variants différents parmi lesquels une protéine composée du domaine bHLH et PAS mais amputée de ses domaines TAD qui possède une activité inhibitrice sur HIF-1(Maynard et al. 2003). Cette forme appelée IPAS (inhibitory PAS domain protein ou HIF-3α-2) inhibe la réponse cellulaire de HIF-1 en formant un dimère transcriptionnellement inactif avec HIF-1α (Makino et al. 2001). Les variants HIF-3α 1 à 3 sont hydroxylées sur la proline 490 et cette prolyl-hydroxylation permet la reconnaissance par pVHL et la polyubiquitinylation sur les lysines 465 et 568 et donc leur dégradation in vivo (Maynard et al. 2003). La forme HIF-3α-4, qui posséde la même structure qu’IPAS, est capable de s’hétérodimériser avec HIF-2α et d’inhiber son activité transcriptionnelle de la même manière qu’ HIF-3α-2 inhibe HIF-1α (Maynard et al. 2007).