Sortiline et système immunitaire :

La sortiline est exprimée par plusieurs tissus et cellules du système

immunitaire et joue un rôle important dans plusieurs processus de régulation de la

réponse immunitaire.

Son expression par les macrophages a été initialement décrite dans le

système nerveux central dans les cellules microgliales murines et humaines qui

n’expriment pas les deux autres récepteurs de la neurotensine, NTSR1 et NTSR2.

Le traitement d’une lignée de cellules microgliales humaines par la NTS induit leur

migration et une signalisation intracellulaire, activant les voies de la PI3-Kinase et

des MAP-Kinases [503] ainsi que l’expression de différents gènes de cytokines et de

chimiokines, tels que MIP-2 (Macrophage Inflammatory Protein-2), MCP-1 (Monocyte

Chemotactic Protein-1), IL-1 (Interleukine-1) et TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α)

[537, 538].

La fonction de la sortiline a également été caractérisée au niveau des

macrophages périphériques lors d’infections bactériennes au cours desquelles elle

est surexprimée. Elle joue un rôle majeur dans la dégradation des pathogènes,

l’apprêtement des antigènes, leur internalisation dans les phagosomes et leur

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maturation, ces mécanismes étant importants dans la présentation de l’antigène pour

la mise en place de la réponse immunitaire adaptative. Ces processus impliquent

des enzymes telles que la sphingomyélinase acide et la prosaposine, dont le

transport de l’appareil de Golgi vers le phagosome est assuré par la sortiline [539,

540].

Par ailleurs, la fonction de la sortiline dans les macrophages intervient

également dans la formation des plaques d’athérome [541]. Ainsi, une étude récente

a montré, dans un modèle murin inactivé pour la sortiline, que la sécrétion de

cytokines pro-inflammatoires IL-6 (Interleukine-6) et INF-γ (Interferon-γ) par les

macrophages et les lymphocytes Th1 était diminuée. Ces cytokines sont connues

pour participer à la formation de plaques d'athérosclérose [542]. Une autre étude

récente a montré que la sortiline intervient dans la maladie athéromateuse par un

autre mécanisme. En effet, elle joue un rôle important dans l’absorption du

cholesterol-LDL par les macrophages qui induisent les lésions pro-inflammatoires de

l’athérosclérose. Dans un modèle murin athéromateux, la reconstitution de chimères

hématopoïétiques comportant des macrophages inactivés pour la sortiline induit un

effet protecteur contre la formation des lésions d’athérosclérose, grâce à la

diminution de la recapture et de l’absorption du cholestérol-LDL [543].

La sortiline est également exprimée par les cellules NK (Natural Killer) et les

lymphocytes T cytotoxiques. Associée au récepteur p75

, la sortiline induit la mort

des cellules NK lors de son activation par une pro-neurotrophine, le pro-NGF [240].

L’étude du système immunitaire de souris inactivées pour le gène de la sortiline

(Sort1

) a montré que la sécrétion de vésicules lysosomales, contenant du

Granzyme A, par les lymphocytes T cytotoxiques ainsi que par les cellules NK était

augmentée, et s’accompagnait d’une activation de la cytotoxicité dans des modèles

de cytolyse allogénique. Ce relargage de Granzyme A pourrait être associé à

l’absence de rétrocontrôle de la sortiline sur l’expression de la protéine VAMP7

(Vesicle-Associated Membrane Protein-7), potentiellement dû à un défaut de sa

dégradation protéolytique. Ainsi cette protéine, connue pour favoriser la fusion des

vésicules, favorise la sécrétion de lysosomes contenant le Granzyme A par les

endosomes tardifs et ainsi augmente l’activité cytolytique.

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De plus, la sécrétion d’INF-γ était considérablement réduite au niveau des LT

cytotoxiques activés, de même qu’au niveau des LTh1 et des lymphocytes NK, à

l’inverse de celle du TNF–α qui était similaire à celle des contrôles (Sort1

).

L’analyse du trafic intracellulaire dans les différents compartiments cellulaires a

montré une rétention de l’INF-γ dans le réseau trans-golgien, et son accumulation

dans l’endosome précoce [544], la sortiline étant nécessaire à sa sécrétion. Les

différences observées avec la sécrétion de TNF–α qui n’est pas modifiée par

l’inactivation de la sortiline, suggèrent que les voies de sécrétion de ces deux

cytokines sont différentes [544]. Ainsi, la fonction de la sortiline apparaît essentielle

dans la régulation des effecteurs immunitaires cellulaires.

L’expression de la sortiline par les lymphocytes B a été mise en évidence pour

la première fois au sein de notre laboratoire [11]. Par sa fonction de transporteur de

facteurs de croissance neurotrophiques, elle intervient dans la mise en place d’une

boucle autocrine de survie des lymphocytes B. Ceci a été démontré au niveau de

plusieurs lignées lymphocytaires B humaines de différents stades de maturation, en

condition de stress apoptotique (privation sérique, activation du récepteur Fas). Par

ailleurs, son expression membranaire, associée à p75

, induit l’apoptose

lymphocytaire B en présence d’une pro-neurotrophine, le pro-BDNF. La sortiline joue

ainsi un rôle pivot dans l’homéostasie lymphocytaire B [11, 200].

La sortiline intervient également dans le contrôle de l’activation d’une cytokine,

le CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor). Cette cytokine possède des récepteurs

appartenant à la famille des récepteurs de type I, tels que le récepteur à

l’Interleukine-6 et -11, le LIF (Leukemia Inhibitor Factor) et l’Oncostatine M (OSM)

ayant une sous-unité commune, gp130, caractéristique de la famille des récepteurs

de l’IL6. Ces cytokines et leurs récepteurs jouent un rôle primordial dans plusieurs

processus physiologiques (comme la régulation de la réponse immune et la défense

anti-infectieuse, la régulation de la croissance et survie neuronale, la reproduction et

le contrôle de la prise alimentaire) et pathologiques (tels que l’inflammation, les

maladies auto-immunes, les maladies neurodégénératives, la croissance tumorale)

[545]

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La signalisation du CNTF dépend d’un récepteur hétérodimérique, constitué

de la sous unité CNTFRα (CNTFR-Receptor-α) qui active le complexe gp130/LIFRβ,

via l’activation de la voie STAT-3 [546]. La fonction de la sortiline est associée à sa

liaison à la sous-unité LIFRβ qui induit l’activation du complexe gp130/LIFRβ[546].

Cette fonction est décrite pour la signalisation de cytokines activant le complexe

gp130/LIFRβ et non pour celle de l’IL-6 (dont le récepteur est homodimérique).

Le rôle de la sortiline dans les pathologies allergiques ou dysimmunes a

cependant peu été étudié ; une seule étude émanant de notre laboratoire a démontré

que la sortiline était surexprimée dans des biopsie d’artères temporales issues de

patients atteint d’artérite à cellules géantes (Maladie de Horton), une artérite

inflammatoire qui est caractérisée par une dérégulation de la réponse inflammatoire

[547].