Interactions NTSRs – RTK (Récepteurs à Tyrosine Kinases) :

Il est généralement admis que les récepteurs couplés aux protéines-G

(RCPG) jouent un rôle crucial dans la croissance et la différenciation cellulaire, mais

aussi dans les processus d’oncogenèse, notamment par l’activation des voies de

signalisation des Erk-Kinases, de la p38 MAP-Kinases et des JN-Kinases [606]. Les

RCPGs peuvent être également associés à des récepteurs à domaine Tyrosine

Kinase (RTKs), formant une plateforme de signalisation, pouvant induire un signal de

survie via la liaison du ligand du GPCR ou du RTK [607].

Plusieurs études ont montré que la liaison des GPCR induisait l’activation du

récepteur RTK, par la phosphorylation de son domaine Tyrosine kinase [608, 609].

D’autres ont confirmé cette transactivation des RTK par l’activation d’un récepteur de

la famille des RCPGs (Figure 18) [610, 611].

En cancérologie, l’activation/phosphorylation du récepteur à l’EGF (Epidermal

Growth Factor), l’EGFR (EGF-Receptor) a été particulièrement étudiée. La

transactivation de l’EGFR par des récepteurs de la famille des GPCRs a été

démontrée dans plusieurs modèles [610, 612]. Mazella et son équipe ont démontré

dans des modèles de cancer colorectal (lignées HT29 et HCT116) que la NTS était

capable de d’induire la phosphorylation de l’EGFR dans ces cellules [613]. Ils ont

ainsi mis en évidence que l’activation / phosphorylation du récepteur EGFR était

SAADA Sofiane| Biologie Santé/Immunologie-Oncologie| Université de Limoges | Année 2015 83

inhibée par le traitement par l’antagoniste de NTSR1, le SR48692. Le récepteur

NTSR1 est ainsi capable de transactiver le récepteur EGFR dans ce modèle

[613-615].

La transactivation de l’EGFR par NTSR1 a été par la suite confirmée dans le

cancer du poumon et dans le cancer du sein, au sein desquels elle favorise la

croissance et l’agressivité tumorale [595, 616, 617]. Le traitement par le SR48692

inhibe cette transactivation. De façon intéressante, le traitement par un inhibiteur des

métalloprotéases (GM6001) induisait également une inhibition de la transactivation

de l’EGFR par NTSR1 [595, 616, 617].

Lee et Chao ont démontré que les récepteurs aux neurotrophines TrkA et

TrkB, pouvaient également être activés et phosphorylés, même en absence de leurs

ligands [618]. Les récepteurs aux neurotrophines Trks, récepteurs à domaines

Tyrosine kinases (RTKs), peuvent être également transactivés par des récepteurs

couplés aux protéines-G [614]. Il a ainsi été montré que le récepteur TrkB pouvait

être activé par de l’adénosine. En effet, dans les cellules neuronales, la liaison de

l’adénosine à son récepteur A2A-R (Adenosine Subtype A2a Receptor) induit la

transactivation du récepteur TrkB se traduisant par des signaux intracellulaires de

survie [619, 620].

SAADA Sofiane| Biologie Santé/Immunologie-Oncologie| Université de Limoges | Année 2015 84

Figure 18 : Illustration schématique de l’interaction fonctionnelle entre les récepteurs RTK-RCPG

(d’après Cattaneo et al. 2014)

La stimulation du récepteur couplé aux protéines-G par son ligand spécifique induit l’activation des sous-unités de la protéine-G, notamment, la sous-unité G&, qui peut agir à différents niveaux: i)- Activer des métalloprotéases (1) qui engendrent la maturation du pro-ligand du récepteur RTK, ii)-Activer ma protéines adaptatrice p47Phox (2), et par conséquent induire la réduction de la Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate (NADPH), produisant du NAD+ et une espèce réactive de l’oxygène, le O2-. Ce dernier peut phosphoryler et donc transactiver le récepteur RTK, et la signalisation cellulaire et en résulte. iii)- Activer des protéines adaptatrices à activités Tyrosine kinases (3), qui vont directement phosphoryler le domaine Tyrosine Kinase des RTK, et induire sa transactivation et enclencher sa cascade de signalisation. Le récepteur RTK peut également, après sa liaison avec son ligand spécifique, transactiver le récepteur RCPG (4), en passant par une protéine adaptatrice, la '-Arrestine, qui active les protéines-G couplées au récepteur.

Les études menées sur l’implication du PDGFR (Platelet Derived Growth

Factor-Receptor), un récepteur de la famille des RTKs, dans la signalisation de

cellules musculaires lisses des voies aériennes, ont montré que l’activation de la voie

de signalisation intracellulaire des MAP-Kinases, induite par le la liaison du PDGF à

son récepteur PDGFR, pouvait être initiée par la phosphorylation de protéines

3

1

2

4

SAADA Sofiane| Biologie Santé/Immunologie-Oncologie| Université de Limoges | Année 2015 85

adaptatrices de la familles des protéines-G, en l’occurrence Gab1

(GRB2-associated-binding protein-1) et Grb2 (Growth factor receptor-bound protein-2)

[621-623]. Il a été montré dans le même modèle ainsi que dans des fibroblastes de souris,

que le récepteur PDGFR pouvait s’associer avec le récepteur S1P1 (Sphingosine

1-Phosphate-Receptor), un récepteur couplé au protéines-G. Le complexe formé par le

PDGFR-S1P1 induisait une signalisation intracellulaire après fixation du PDGF à son

récepteur. L’inhibition de l’expression du récepteur RCPG, le S1P1, par des ARNs

interférents, diminuait l’activation de la voie des MAP-Kinases induite par le

traitement au PDGF [624-626].

L’activation du complexe de récepteur RTK-RCPG conduit au recrutement et à

l’activation du proto-oncogène c-Src. L’activation de c-Src est régulée par les

sous-unités β, γetα de la protéine-G ; Cette dernière participe notamment au recrutement

de protéines comme la β-arrestine et la dynamine-II en faveur de l’endocytose du

complexe de récepteurs RTK-RCPG [607, 626-629].

Il a été également démontré, au niveau de la lignée de phéochromocytome

PC12, l’existence d’un complexe actif RTK-RCPG formé par l’interaction des

récepteurs TrkA et du LPA-Receptor (Lysophosphatidate receptor) ; le traitement

conjoint de ces cellules par le NGF et le LPA induit l’activation de la voie MAPK.

L’inhibition par des siRNAs de l’expression du RCPG supprime l’activation des

MAPK induite par le LPA et le NGF, la surexpression du RCPG par la même

technique produisant l’effet inverse [630, 631].

Rose et son équipe a également mis en exergue l’interaction de récepteurs

RTKs avec les protéines-G. Elle a ainsi démontré que le récepteur TrkB-T1 (Variant

tronqué du récepteur TrkB, délétée de son domaine Tyrosine kinase), pouvait induire

la libération du calcium et une signalisation intracellulaire par la fixation du BDNF, via

le recrutement d’un RCPG non identifié. [93].

L’ensemble de ces données démontre que des interactions entre les

récepteurs à Tyrosine kinases avec les RCPG peuvent résulter des plateformes de

signalisation intracellulaire, complétant et/ou compensant les voies de signalisation

traditionnellement étudiées. L’activation des complexes RTKs-RCPGs, semble

toutefois finement régulée, notamment, par l’activation des mécanismes

d’internalisation cellulaire par la β-arrestine. Celle-ci permet l’internalisation

SAADA Sofiane| Biologie Santé/Immunologie-Oncologie| Université de Limoges | Année 2015 86

dépendante des clathrines du complexe RTKs-RCPG dans des vésicules

endosomales, puis sa dégradation par le lysosome.

SAADA Sofiane| Biologie Santé/Immunologie-Oncologie| Université de Limoges | Année 2015 87