Une signature génomique (SG) est un type de biomarqueur quantifiant, le plus souvent au sein d’une tumeur, l’expression moléculaire d’un panel de gènes sélectionnés (transcriptome).
L’objectif de ces tests est une aide à la décision thérapeutique.
Le résultat est rendu sous forme d’un score génomique reposant sur une
construction mathématique complexe (modélisation/algorithme) qui sera interprété au regard d’un seuil de décision pré-défini conduisant le patient à des prises en charge différentes au même titre que le seuil de positivité d’un test diagnostique (marqueur positif ou négatif).
Depuis la définition des classes (sous-types) moléculaires par Perou, Sorlie et al. en 2001, de nombreuses SG ont été corrélées au pronostic métastatique du cancer du sein.
La recherche des marqueurs biologiques, qu’ils soient déterminés par des méthodes anatomopathologiques (immunohistochimie ou hybridation in situ), biochimiques ou par biologie moléculaire, permettrait de mieux identifier les femmes qui ne vont pas rechuter et donc pour lesquelles un traitement par chimiothérapie ne serait pas nécessaire et pourrait être évité. Une telle stratégie poursuit donc un objectif important d’amélioration de la qualité de prise en charge des patientes, par
19 l’évitement d’une chimiothérapie pour des femmes qui n’en tireraient pas bénéfice et en subiraient les effets indésirables.
L’intérêt clinique d’une SG dans le cancer du sein de stade précoce, comme tout marqueur tumoral, peut résider :
- dans sa valeur pronostique qui correspond à sa capacité à prévoir l’évolution clinique de la maladie en l’absence de traitement et donc à identifier les patients à fort ou faible risque de rechute ;
- dans sa valeur prédictive qui correspond à sa capacité de prédire la réponse à un traitement donné et donc de distinguer les patients pouvant tirer bénéfice de ce traitement de ceux pour lesquels aucun bénéfice n’est a priori attendu.
L’utilité clinique d’un nouveau biomarqueur tumoral devrait s’apprécier conjointement par :
- un impact décisionnel sur les pratiques habituelles : capacité à modifier dans une certaine mesure les décisions médicales ;
- un impact clinique sur l’état de santé : existence de preuves directes de l’amélioration du devenir clinique des patients avec la nouvelle stratégie. Selon le rapport de l’HAS publié en 2019 « Utilité clinique des signatures
génomiques dans le cancer du sein de stade précoce », la population préalablement ciblée pour l’évaluation des SG correspond aux patientes à risque intermédiaire qui pourraient être « au cas par cas » plus particulièrement susceptibles de recevoir une CTA en complément d’une hormonothérapie adjuvante.
- tumeur infiltrante de stade pT1c-T2 - pN0-N1,
- hormono-dépendante,
- de statut immunohistochimique RE+/HER2-. soit environ 40 % des cancers infiltrants.
Cette population préalablement ciblée est constituée de trois sous-groupes de patients :
- ceux pour qui il n’existe pas d’indication préalable de CTA; - ceux pour qui l’indication de CTA reste incertaine ;
20 L’ajout d’une SG en supplément des critères clinico pathologiques pourrait améliorer la pertinence de la décision thérapeutique soit en levant l’incertitude chez ceux dont l’indication de CTA reste équivoque, soit en désescaladant le traitement chez ceux dont l’indication préalable de CTA est pourtant établie.
Dans l’idéal, les patients pourraient, sans perte de chances, ne plus se voir proposer ce traitement générateur de complications (si score génomique faible), celui-ci restant réservé à ceux pour qui le bénéfice serait suffisant (si score génomique élevé). Pour les patients ayant obtenu un score génomique intermédiaire (avec oncotype DX ou Prosigna), la discussion se fera au cas par cas.
Certaines SG ont été validées sur des séries indépendantes, ont un intérêt clinique et ont bénéficié d’un développement commercial :
Quatre SG inscrites au Référentiel des actes innovants hors nomenclatures
(RIHN) sont actuellement financés par un acte global dans l’indication du cancer du
sein de stade précoce pour optimiser la décision de CTA : Oncotype Dx,
Mammaprint, Prosigna, Endopredict.
Endopredict®, évalué de façon rétrospective sur une partie des patientes incluses dans l’essai prospectif ABCSG-8, a montré une valeur pronostique pour la récidive locale à 10 ans de tumeurs RE+/HER2– traitées par
Hormonothérapie (Fitzal et al. 2015). Elle évalue 12 gènes (8 gènes impliqués dans la carcinogenèse (BIRC5, UBE2C, DHCR7, RBBP8, IL6ST, AZGP1, MGP et STC2) et 3 gènes de contrôle) : donnant un score génomique (score EP, variant de 0 à 15) auquel sont secondairement intégrés la taille tumorale et le statut ganglionnaire classant les patients en risque faible ou élevé (Nielsen et al. 2010). Méthode d’analyse : qRT-PCR.
MammaPrint®, La signature de 70 gènes : Elle identifie l’expression de 70 gènes impliqués dans les mécanismes de la cancérogenèse (inhibition de l’apoptose, prolifération cellulaire, invasion et angio-genèse) (Tian et al. 2010). Elle prédit le risque métastatique à 5 ans et stratifie les patientes en 2 groupes : risque de récurrence faible et haut risque. Elle a été certifiée par la Food and Drug Administration (FDA) en 2008 (âge < 61 ans, taille tumorale < 5 cm, pN0) et a été étudiée (pour des tumeurs RE+/RE– et pN0/N+) dans un essai
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