Calcium et maladies neurodégénératives.
3.2. Signal calcium
Le signal calcique résulte d’une élévation de la concentration du calcium cytosolique à la suite de sa libération des stocks intracellulaires, en particulier le RE, ou de son entrée depuis l’espace extracellulaire (Bong et Monteith, 2018). Il se manifeste par une décharge de calcium dont l'amplitude et la fréquence dépendent directement du stimulus extracellulaire. Cette décharge de calcium se propage dans toute la cellule, et contrôle les mécanismes de transduction des signaux délivrés au niveau de la membrane plasmique. Les différents stimuli sont : la dépolarisation membranaire, l'étirement mécanique, les agonistes extracellulaires, les messagers intracellulaires, et l'épuisement des réserves de Ca2+ intracellulaires (Zundorf et
Reiser, 2011).
Les canaux ioniques, les échangeurs et les pompes dans la membrane plasmique, les membranes des mitochondries, du réticulum endoplasmique (RE), de l'appareil de Golgi et du noyau contribuent et/ou constituent la boîte à outils Ca2+ où l’ensemble associé à l'action des récepteurs couplés à la protéine G, les protéines de liaison au Ca2+et les réseaux de transcription orchestreront les processus neuronaux régulés par cet élément (fig. 25) (Brini et al., 2014).
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Figure 25. Boite à outils du signal calcique neuronal (Brini et al., 2014).
Le niveau de Ca2+ cytoplasmique est faible dans les cellules au repos. Il est maintenu à environ 100 nM (fig. 26A). Lors de la stimulation neuronale, provoquée par des variations de tension (voltage) ou par la liaison d'un ligand extra ou intracellulaire (fig. 26B), des canaux ioniques situés dans la membrane plasmique s’ouvrent et les ions Ca2+ passent dans le cytoplasme. Le flux calcique est d’environ un million d’ions de Ca2 +/s/canal (Clapham, 2007).
Figure 26. Maintenance et utilisation des gradients de Ca2+ pour la signalisation
49 L’entrée du Ca2+ dans les neurones excités est assuré par les canaux de Ca2+ voltage- dépendants (VGCC ou VOC) (fig. 26), abondants dans le soma cellulaire, les dendrites et les terminaisons nerveuses (Lai et Jan, 2006). Ces canaux s’ouvrent lors d’une dépolarisation de la membrane plasmique, principalement en fonction d’un gradient électrochimique créé par la différence de charges entre le milieu intracellulaire et extracellulaire, appelé le potentiel membranaire (Bootman et al., 2012).Les VGCC transmettent les signaux électriques produits à la surface des membranes cellulaires due à l’augmentation locale de Ca2+ intracellulaire. Dans les neurones, les VGCC jouent un rôle dans la génération et la propagation de l'influx nerveux et dans l'homéostasie cellulaire. Ils sont divisés en trois sous-familles, à savoir, Cav1, Cav2 et Cav3 (Brini et al., 2014).
Les ROC (receptor-operated Ca2+channels) sont activés par la liaison de ligands spécifiques, tels que les neurotransmetteurs, à leur domaine extracellulaire. Le L-glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur dans le cerveau des mammifères, il active deux classes de récepteurs, les récepteurs ionotropes (iGluR) et les récepteurs métabotropes (mGluR). Les récepteurs sensibles à l'acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPAR) et les récepteurs sensibles au N-méthyl-d-aspartate (NMDAR) sont les deux principaux types de récepteurs ionotropes du glutamate. Les mGluR sont couplés aux protéines G (Buyck, 2008 ; Bootman et al., 2012).
Une troisième entrée de Ca2+ à travers des canaux appelés SOC (store operated Ca2+ entry channels) (fig. 27), en réponse à l'épuisement du stock de calcium dans le réticulum endoplasmique ou dans d’autres compartiments cellulaires (Brini et al., 2014). La sous unité formant les canaux SOC a été identifiée en 2006 et baptisée Orai1/CRACM1 (Feske et al.,
2006 ; Wegierski et Kuznicki, 2018). L'activation de Orai1 est faite par une molécule
d'interaction stromale 1 (STIM1), une protéine intégrée dans la membranaire du RE (Roos et al., 2005 ; Wegierski et Kuznicki, 2018).
Un autre groupe de canaux d’entrée de Ca2+, c’est la famille des récepteurs transitoires potentiels (TRP) (fig. 27). Les TRP sont une classe de canaux pouvant générer des changements dans la concentration de Ca2+ intracellulaire, soit directement en agissant comme voie d'entrée du Ca2+ ou indirectement en provoquant une dépolarisation cellulaire qui déclenche l'activation des canaux ioniques dépendants du voltage (VGCC). Il faut mentionner que la plupart des canaux TRP sont également localisés dans les membranes du RE et de l’appareil de Golgi
50 importants pour la fonction neuronale sont les sept membres de la sous-famille des canaux TRP (TRPC1-7) (Sawamura et al., 2017). Par exemple, le TRPM2 fournit une voie d’entrée du Ca2+ lorsque la concentration cytosolique du métabolite adénosine diphosphate ribose (ADPR) est en hausse. L’influx de Ca2+ via le TRPM2 provoque une augmentation importante du Ca2+ cytosolique et l’apoptose (Bootman et al., 2012).
Il existe d’autres canaux tels que, les canaux Ca2+ régulés par l'acide arachidonique (ARC) (fig. 27). Ces canaux sont de faible conductivité et de forte sélectivité aux ions calcium
(Thompson et al., 2013).
Figure 27. Assemblage et sous-types des sous-unités des principaux canaux calcium
neuronaux (Brini et al., 2014).
51 Lors de la stimulation des neurones, le Ca2+ stocké est simultanément libéré du réticulum endoplasmique via les canaux Ca2+/récepteurs : récepteurs de l'inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3R) et les récepteurs de la ryanodine (RyR) (fig. 27B) (Clapham, 2007 ; Takeshima et al.,
2015). La libération du calcium par les récepteurs IP3R nécessite la liaison d’un second messager, l’IP3, en réponse à l’activation de divers récepteurs couplés aux protéines G, localisés sur la membrane cellulaire (GPCR) (Brini et al., 2014).L’augmentation de la concentration cytoplasmique de Ca2+est l’un des principaux déclencheurs de la libération de ces ions via les RyR, le phénomène connu sous le nom de libération du calcium induite par le calcium (CICR)
(Takeshima et al., 2015).
Dans les neurones, le réticulum endoplasmique forme un vaste réseau continu qui atteint les terminaisons axonales et la plupart des épines dendritiques (Wu et al., 2017). Ainsi, ses réserves en Ca2+ sont présentes dans tous les compartiments neuronaux qui sont cruciaux pour la neurotransmission. Dans les neurones au repos, les niveaux de Ca2+ dans le RE sont relativement bas, mais ce dernier peut rapidement s’en approvisionner suite à un afflux de cet élément à partir de l’espace extracellulaire lors d’une dépolarisation cellulaire (Lalonde et al.,
2014).
Les NCX mitochondriaux (NCLX) régissent l’efflux de Ca2+ des mitochondries (Palty et
al., 2010). Cet efflux peut également être provoqué par l'ouverture des pores de perméabilité de transition mitochondriaux (mitochondrial permeability transition pore) (mPTP) (Bernardi,
2013).