Effet neuroprotecteur des flavonoides

Les flavonoïdes constituent un groupe important de composés polyphénoliques ayant de nombreux effets sur le comportement et la cognition (fig. 21). Ces effets varient de l'apprentissage et de l'amélioration de la mémoire à une amélioration de la cognition générale.

Figure 21. Principaux effets des composés flavonoïdes sur la physiologie et la

physiopathologie cérébrale pouvant éventuellement contribuer à l'amélioration cognitive

(Bakoyiannis et al., 2019).

Des données récentes indiquent qu'un apport élevé en flavanol (495 mg) est associé à des améliorations de la fonction exécutive humaine et de la mémoire épisodique 2 h après la consommation, comparativement à un témoin à faible teneur en flavanol (23 mg) et que l'ingestion d'anthocyanes (755 mg) indiquait que des améliorations cognitives se manifestent à 5 h après l'ingestion (Lamport et al., 2015). La lutéoline améliore la fonction de la mémoire spatiale, évaluée par le test de Morris (test du labyrinthe d’eau) chez des rongeurs soufrant de déclin cognitif (Liu et al., 2014). Ce composé pourrait affecter une variété de neurotransmetteurs corrélés aux comportements susmentionnés, y compris les systèmes cholinergique et glutamatergique (Lin et al., 2016). La lutéoline favorise l'activité de la choline acétyltransférase (ChAT), l'enzyme responsable de la production d'acétylcholine, ainsi que la réduction de son enzyme dégradante, l'acétylcholinestérase (AChE), dans l'hippocampe de rats

42 atteint de la maladie d’Alzheimer améliorant ainsi la communication neuronale (Yu et al.,

2015). Brickman et al. (2014) avaient démontré une amélioration de la fonction cognitive avec

une préparation de cacao très riche en flavonoïdes qui était accompagnée d'une preuve fonctionnelle de l'imagerie par résonance magnétique (IRMf) d'une activité accrue dans le gyrus denté, le site de l'hippocampe responsable de l’apprentissage et de la mémoire.

Les flavonoïdes avaient été impliqués dans la prolifération et la survie neuronale, en agissant sur une variété de cascades de signalisation cellulaire, y compris les voies ERK/CREB/BDNF et PI3K/Akt (Bakoyiannis et al., 2019) (fig. 22).

Ils favorisent la potentialisation à long terme de l'hippocampe, ils ont été reconnus comme des agents prometteurs capables d'influencer différents aspects de la plasticité synaptique, améliorant ainsi la mémoire et l'apprentissage des animaux et des humains (Del Rio et al., 2013). L'hespéritine et la baicaléine avaient montré leurs effets positifs sur la plasticité synaptique via l'activation de la voie PI3K dans les neurones corticaux et hippocampiques de rats (Liu et al., 2010).

L'activité neuronale pendant la performance cognitive est étroitement liée à l'augmentation du débit sanguin régional, un processus connu sous le nom de couplage cérébrovasculaire (Attwell et al., 2010). De tels processus sont principalement médiés par l'oxyde nitrique (NO) généré par l'activation de l'oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) et de l'oxyde syntonique neuronale (nNOS) (Toda et al., 2009 ; Huang, 2011). Des preuves substantielles supportaient les effets bénéfiques des flavonoïdes, notamment les flavanols

(Schroeter et al., 2010) et les anthocyanes (Rodriguez-Mateos et al., 2013) sur la fonction

vasculaire périphérique et le débit sanguin. Ces molécules agissent sur la biodisponibilité du NO via l'activation des eNOS (Schroeter et al., 2006) et/ou de l’inhibition de l'activité NADPH oxydase (Rodriguez-Mateos et al., 2013).

Des investigateurs avaient identifié, en utilisant un test de gène rapporteurAPP-GAL4 dans des neurones de rongeurs primaires, un certain nombre de flavonoïdes qui inhibent puissamment l'activité de la βγ secretase. Plus particulièrement, les flavanols épicatéchine (EC) et épigallocatéchine avaient réduit l'activité de la βγ sécrétase et la production de β Amyloïdes à des concentrations nanomolaires. Une réduction de la pathologie β Amyloïdes ont également été observées suite à l'administration orale des EC à des souris mutantes APP-PS1 (Bhullar et

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Figure 22. Voies moléculaires de la survie neuronale sur lesquelles les composés flavonoïdes

semblent agir et induire leurs effets dans le cerveau (Bakoyiannis et al., 2019). a. Daidzein b. Hespérétine c. Lutéoline d. Épigallocatéchine-3-gallate e. Oroxyline A f. Puerarin g.

Baicalein h. Apigenin i. Fisetin j. Liquitrigenin.

Abréviations : protéine kinase activée par le mitogène (MAPK) / kinase ERK (MEK), kinases extracellulaires régulées par un signal. (ERK), phospholipase Cγ (PLCγ), protéine kinase C (PKC),

phosphoinositide 3-kinase (PI3K), protéine kinase B (AKT), cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), AMPc protéine de liaison aux éléments de réponse (CREB), facteur neurotrophique dérivé

du cerveau (BDNF).

Williams et al. (2004) avaient présenté des résultatssuggérant que EC inhibe l'enzyme du clivage de la protéine précurseur amyloïde du site β 1 (BACE1) (Cox et al., 2015). Le métabolite de l’épicatéchine 3’-O-methyl-épicatechine-5-O-𝛽-glucuronide avait pu améliorer la transmission synaptique à travers le facteur de transcription de l’adénosine monophosphate cyclique (cAMP) (Bhullar et Rupasinghe, 2013). Fu et al. (2014) avaient démontré que la lutéoline baisse à la fois l'expression de l'enzyme du clivage de la β-amyloïde (BACE1) et du facteur nucléaire κB (NF-κB), suivie d'une élimination des peptides βA dans l'hippocampe et le cortex cérébral de rats.

44 La neuro-inflammation est un processus qui caractérise un certain nombre de pathologies neurodégénératives. La lutéoline atténue l'expression de l'IL-6, une interleukine 6 marqueur de l’inflammation, qui se trouve en abondance dans les microglies lors de l’inflammation (Burton et al., 2016). Une atténuation de l'IL-6 dans les cellules microgliales survient probablement en inhibant la phosphorylation de la kinase N-terminale de c-Jun (JNK) et l'activation de la protéine activateur-1 (AP-1), qui sont toutes les deux impliquées dans l'apoptose et la neuro-inflammation (Jang et al., 2008).

La neurogenèse chez l’adulte est un processus fortement associé à la fonction cognitive, surtout avec l'apprentissage et la formation de la mémoire (Yamada et al., 2016). Les flavonoïdes, par exemple l'oroxyline A, la daidzéine et la myricitrine, ont été considérées comme des stimulateurs de la neurogenèse chez l'adulte survenant dans le gyrus denté de l'hippocampe, tandis que d'autres molécules telles que l’épigallocatéchine-3-gallate et la spinosine, semblent être impliqués dans la différenciation neuronale et/ou la survie de nouvelles cellules (Yamada et al., 2016). On avait constaté que la lutéoline augmentait l'épaisseur de la couche pyramidale CA1 de l'hippocampe, tandis que la myricétine, augmentait celle de CA3 et promouvait la protection neuronale chez les modèles de rongeurs atteints de la maladie d’Alzheimer (Ramezani et al., 2016).

Par conséquent, la consommation de flavonoïdes pourrait être une direction clinique potentielle pour la prévention et/ou l’atténuation de la détérioration du déclin cognitif qui accompagne divers troubles cérébraux (Bakoyiannis et al., 2019). D’autant plus que les flavonoïdes présentent une toxicité relativement faible par rapport à d’autres médicaments

(Ververidis et al., 2007).