S´election des param`etres les plus influents

a l’ATP K_{m P F K ATP/ADP} Inconnue K_{a P F K AMP/ATP} α_{P F K AMP/ATP} β_{P F KAMP/ATP}

% expression PK-M2 νmaxPK Diminution

% LDH et MCT νmaxLDH Augmentation

& PDH νmaxPDH Diminution

Suppression PC νmaxPC Diminution

& respiration νmaxResp Diminution

%ATP-Citrate liase νmaxACL Augmentation

% acide gras synthase νmaxVPALM Augmentation

Isocitrate d´eshydrog´enase

sens inverse ^{νmaxCITSrev Augmentation}

% ME νmaxME Augmentation

Table 4.1 – Les 16 param`etres s´electionn´es `a partir de la litt´erature pour repr´esenter des diff´erences enzymatiques entre les cellules saines et canc´ereuses. La troisi`eme colonne indique dans quel sens nous faisons varier le param`etre pour repr´esenter la diff´erence enzymatique.

— Nous repr´esentons la diminution d’activit´e de la pyruvate d´eshydrog´enase par la baisse de νmaxPDH. — Pour repr´esenter la suppression de la pyruvate carboxylase chez certains types de cancer, nous

d´ecidons de diminuer la valeur du param`etre νmaxPC.

— Nous diminuons νmaxResp pour repr´esenter le fait que les cellules canc´ereuses respirent moins bien que les cellules saines.

— Pour repr´esenter l’augmentation de l’expression de l’ATP-Citrate liase et celle de l’expression d’acide gras synthase, nous augmentons respectivement νmaxACL et νmaxVPALM.

— Nous augmentons νmaxCITSrev pour repr´esenter le fait que l’isocitrate d´eshydrog´enase fonctionne dans le sens inverse.

— Et finalement, nous repr´esentons l’augmentation de l’expression de l’enzyme malique par l’augmen-tation de νmaxME.

Nous obtenons ainsi seize param`etres candidats qui reprennent certaines des diff´erences majeures entre le m´etabolisme sain et canc´ereux. Dans la suite de cette partie, nous observons la r´eponse de notre mod`ele (2.6) aux variations de ces param`etres.

4.1.3 S´election des param`etres les plus influents

Dans cette partie, nous voulons s´electionner parmi les param`etres candidats de la table 4.1, ceux ayant un effet majeur allant dans le sens des crit`eres pr´esent´es dans la partie 4.1.1. Pour cela, nous observons la sensibilit´e de l’´equilibre du mod`ele (2.6) aux param`etres list´es dans la table 4.1. En reprenant les crit`eres d´efinis plus tˆot, nous nous int´eressons aux concentrations `a l’´equilibre de l’ATP, de LAC et de PALM. Nous nous int´eressons aussi aux valeurs des ratioNADP/NADPHetNAD/NADHet au signe de νCITS.

Afin d’analyser la sensibilit´e de notre syst`eme, nous proposons l’algorithme suivant : nous d´efinissons tout d’abord un quadrillage de l’espace des param`etres (R16) dans la table 4.2. Nous calculons ensuite le point d’´equilibre du mod`ele en diff´erents points de ce quadrillage. Finalement, nous tra¸cons les r´eponses du syst`eme en fonction de ces param`etres. Plus pr´ecis´ement, nous tra¸cons les nuages de points form´es par projection des points d’´equilibre sur les axes (param`etre, observation), o`u param`etreest l’un des

Nous recherchons dans ces nuages de points des tendances de croissance ou de d´ecroissance, correspondant aux crit`eres pr´esent´es dans la partie 4.1.1. Nous d´ecrivons plus pr´ecis´ement ces trois ´etapes ci-dessous.

Quadrillage de l’espace des param`etres

Pour quadriller l’espace des param`etres, nous d´efinissons pour chacun des seize param`etres, une borne inf´erieure et une borne sup´erieure en nous basant sur des simulations du mod`ele de fa¸con `a avoir : borne inf´erieure < valeur par d´efaut < borne sup´erieure. Nous discr´etisons l’intervalle ainsi form´e en 100 points r´epartis de fa¸con uniforme, sur une ´echelle logarithmique. Nous pr´esentons dans la table 4.2 les diff´erentes bornes choisies pour chaque param`etre.

Param`etre Borne inf´erieure Valeur par d´efaut Borne sup´erieure

νmaxHK 1· 10−4 1· 10−2 1 νmaxPFK 1· 10−4 1.5· 10−3 1· 10−1 K_{m P F KF6P} 1· 10−4 1· 10−2 1 K_{m P F KATP/ADP} 1· 10−2 5 100 K_{a P F KAMP/ATP} 1· 10−5 9· 10−2 10 α_{P F KAMP/ATP} 1· 10−2 5· 10−1 10 β_{P F K AMP/ATP} 10 10.5 1000 νmaxPK 1· 10−4 1.5· 10−3 1 νmaxLDH 1· 10−13 6· 10−9 1· 10−4 νmaxPDH 1· 10−6 7· 10−5 1· 10−3 νmaxPC 1· 10−9 2· 10−4 1· 10−2 νmaxResp 1· 10−4 1.5· 10−3 1 νmaxACL 1· 10−8 2.5· 10−5 1· 10−2 νmaxVPALM 1· 10−8 3· 10−5 1· 10−2 νmaxCITSrev 1· 10−9 4· 10−5 1 νmaxME 1· 10−10 1.5· 10−5 1· 10−2

Table 4.2 – Quadrillage de l’espace des param`etres. Pour chaque param`etre, nous discr´etisons l’intervalle en 100 points r´epartis de fa¸con uniforme, sur une ´echelle logarithmique.

Simulations du mod`ele

Nous effectuons dans un premier temps 1000 simulations. Pour chaque simulation, nous d´efinissons tout d’abord la valeur des param`etres `a partir du quadrillage d´efini plus tˆot. Plus pr´ecis´ement, pour chaque param`etre, nous s´electionnons al´eatoirement une valeur en suivant une loi uniforme discr`ete sur les 100 valeurs possibles. Finalement, nous calculons le point d’´equilibre du syst`eme ainsi modifi´e comme pr´esent´e dans le chapitre 2. Une fois les 1000 points d’´equilibre calcul´es, nous les projetons sur les axes (param`etre,observation) comme d´ecrit plus tˆot. En observant les diff´erents nuages de points (non montr´es), nous d´efinissons deux groupes de param`etres : les param`etres ayant un effet positif sur nos crit`eres et ceux n’ayant pas d’effet visible sur ces crit`eres. Les param`etres du premier groupe sont : νmaxHK, νmaxPK, νmaxLDH, νmaxPDH, νmaxResp, νmaxVPALM, νmaxCITSrev et νmaxME.

Pour affiner cette d´ecision, nous appliquons le mˆeme protocole sur chacun des deux groupes pris s´epar´ement : nous effectuons `a nouveau 1000 simulations en ne modifiant que les param`etres du premier groupe (les autres ´etant fix´es `a leur valeur par d´efaut), puis dans un deuxi`eme temps nous effectuons encore 1000 simulations en ne modifiant que les param`etres du deuxi`eme groupe. `A partir de ces r´esultats, nous d´ecidons de d´eplacer les param`etres νmaxACL et νmaxPCdans le premier groupe. En effet, il s’av`ere que dans cette deuxi`eme ´etape, nous pouvons observer des variations non d´etect´ees `a la premi`ere ´etape. Au final, nous s´electionnons les dix param`etres suivants comme ´etant les plus significatifs : νmaxHK, νmaxPK, νmaxLDH, νmaxPDH, νmaxResp, νmaxVPALM, νmaxCITSrev, νmaxME, νmaxACL et νmaxPC.

R´esultats

Nous regroupons dans la figure 4.1 les nuages de points des dix param`etres ayant un effet significatif et positif sur certains crit`eres d´efinis dans la partie 4.1.1. Pour information, les nuages de points des autres param`etres se trouvent en annexe : C.1. Nous d´ecrivons ci-dessous les tendances trouv´ees pour chaque param`etre.

νmaxHK Comme nous pouvons le voir sur la figure 4.1a, augmenter la valeur de νmaxHKsemble diminuer la valeur de ATP^∗ et augmenter celle dePALM^∗. Cela va dans le sens de ce que nous pr´esentons dans les parties 4.1.1 et 4.1.2. Nous conservons donc ce param`etre pour la suite de notre chapitre. νmaxPK Nous pr´esentons les r´esultats de ce param`etre sur la figure 4.1b. Comme nous pouvons le voir sur cette figure, diminuer la valeur de ce param`etre semble diminuer la valeur deATP<sup>∗</sup>, ce qui est l’un de nos crit`eres de s´election.

νmaxLDH Comme attendu, augmenter la valeur de ce param`etre augmente la production de lactate : voir figure 4.1c.

νmaxPDH Ce param`etre a un effet un peu plus subtile `a d´ecrire. Nous pouvons tout d’abord remarquer sur la figure 4.1d que diminuer la valeur de ce param`etre semble diminuer la valeur de ν<sub>CITS</sub><sup>∗</sup> , ce qui correspond `a nos attentes.

Nous pouvons aussi remarquer que diminuer ce param`etre entraˆıne la baisse dePALM<sup>∗</sup> ce qui ne va pas dans le sens de la litt´erature puisque les cellules canc´ereuses produisent plus de lipides. Cependant, c’est un r´esultat attendu puisque dans notre mod`ele la r´eaction PDH fournit au cycle de Krebs et `a la voie de production des lipides de l’ACoA. En diminuant la vitesse maximale de cette r´eaction, on diminue l’apport enACoA`a ces deux voies et en particulier on diminuePALM^∗. Comme nous le pr´esentons dans les points suivants, d’autres param`etres influencent positivement la concentration de palmitate `a l’´equilibre. C’est pour cette raison, ainsi que l’effet sur ν∗

CITS que nous conservons ce param`etre et que nous le modifions dans les parties suivantes de ce chapitre. νmaxPC Nous pouvons remarquer sur la figure 4.1e que diminuer la valeur de νmaxPC permet

d’aug-menter _NADPH^NADP∗∗ et de diminuer ν_CITS^∗ , qui atteint mˆeme des valeurs n´egatives. Ces deux points correspondent `a nos crit`eres pr´esent´es dans la partie 4.1.1.

Concernant les autres variables, on peut remarquer que lorsque la valeur de νmaxPCest inf´erieure `a sa valeur par d´efaut (trait noir vertical), la concentration d’ATP, de lactate et de palmitate et le ratio NAD/NADH `a l’´equilibre changent peu (trait noir horizontal). C’est pour cela que nous conservons ce param`etre dans la suite de ce chapitre.

νmaxResp Comme nous pouvons le voir sur la figure 4.1f, diminuer la valeur de νmaxResp entraˆıne prin-cipalement une baisse d’ATP^∗ ainsi qu’une hausse deLAC^∗ (d´ej`a discut´e dans le chapitre 2). Ces deux points vont dans le sens de nos attentes.

Faire varier la valeur de ce param`etre a aussi un effet sur <sub>NADH</sub><sup>NAD∗</sup>∗. Comme nous pouvons le voir sur la figure, ce ratio augmente exponentiellement lorsque νmaxResp augmente. Bien que cela soit compr´ehensible dans notre mod`ele puisque la respiration cellulaire consomme duNADHet produit duNAD, cela ne va pas dans le sens de ce que nous pr´esentons au d´ebut de ce chapitre, `a savoir que d’un cˆot´e les cellules canc´ereuses ont un ratio NAD/NADHplus ´elev´e que celui des cellules saines et de l’autre que ces cellules respirent moins bien. Cependant, rien dans la litt´erature n’indique que l’observation sur le ratio est due `a la diff´erence de respiration. Nous d´ecidons donc de conserver ce param`etre pour la suite du chapitre.

νmaxACL D’apr`es la figure 4.1g, augmenter la valeur de νmaxACLtend `a augmenterPALM^∗, _NADPH^NADP∗∗ et

NAD∗

NADH∗ ainsi qu’`a diminuer la vitesse ν∗

CITS. Bien que ces variations soient faibles, nous d´ecidons de s´electionner ce param`etre.

νmaxVPALM Nous pouvons observer sur la figure 4.1h qu’augmenter la valeur du param`etre νmaxVPALM

a un impact clair sur l’augmentation dePALM^∗. Ce qui est attendu puisque la r´eaction VPALM produit du palmitate. On peut aussi observer une l´eg`ere baisse deATP<sup>∗</sup>et de ν<sub>CITS</sub><sup>∗</sup> . Nous pensons aussi distinguer une hausse du ratioNADP/NADPH`a l’´equilibre, attendu aussi puisque la r´eaction VPALM consomme duNADPHet produit duNADP.

νmaxCITSrev Nous pouvons observer sur la figure 4.1i que l’augmentation de νmaxCITSrev entraˆıne une baisse de ν_CITS^∗ et permet `a cette vitesse d’ˆetre n´egative.

(a) νmaxHK: baisse d’ATP^∗et hausse de PALM^∗ (b) νmaxPK : baisse d’ATP^∗

(c) νmaxLDH : hausse LAC^∗ (d) νmaxPDH: baisse de ν_CITS^∗

(e) νmaxPC: hausse de NADP_NADPH^∗∗ et baisse de ν_CITS^∗ (f) νmaxResp : baisse d’ATP∗et hausse de LAC∗

Figure 4.1 – Projections en nuage de points des 1000 ´equilibres sur les axes (param`etres, observation). Les traits verticaux noirs indiquent les valeurs par d´efaut des param`etres. Les traits horizontaux noirs repr´esentent les valeurs des variables `a l’´equilibre dans le mod`ele par d´efaut. Pour νCITS, nous repr´esentons l’axe ν_CITS^∗ = 0 en rouge.

(g) νmaxACL : hausse de PALM^∗, de NADP_NADPH^∗∗ et NAD∗

NADH∗ et baisse de ν^∗_CITS

(h) νmaxVPALM: hausse de PALM∗et de NADP_NADPH^∗∗, baisse de ATP∗et de ν∗

CITS

(i) νmaxCITSrev: baisse de ν_CITS^∗ (j) νmaxME: hausse de PALM^∗

Figure 4.1 – (Suite) Projections en nuage de points des 1000 ´equilibres sur les axes (param`etres, observation). Les traits verticaux noirs indiquent les valeurs par d´efaut des param`etres. Les traits horizontaux noirs repr´esentent les valeurs des variables `a l’´equilibre dans le mod`ele par d´efaut. Pour νCITS, nous repr´esentons l’axe ν_CITS^∗ = 0 en rouge.

νmaxME Sur la figure 4.1j nous pouvons observer qu’augmenter νmaxME entraˆıne une baisse du ratio

NADP/NADPH`a l’´equilibre. Cela est coh´erent avec le mod`ele puisque ME consomme du NADP

et produit du NADPH, mais cela ne va pas dans le sens de ce que nous pr´esentons au d´ebut du chapitre. Cependant, augmenter la valeur de ce param`etre semble augmenter l´eg`erement la valeur dePALM^∗. Pour cela nous d´ecidons de conserver ce param`etre pour la suite de ce chapitre. En conclusion, nous consid´erons que ces dix param`etres, regroup´es dans le vecteur (4.2) sont des candidats pertinents pour analyser les comportements m´etaboliques alt´er´es des cellules canc´ereuses. Dans la suite de ce chapitre, nous ´etudions plus en d´etail la r´eponse de nos mod`eles `a ces dix param`etres.

                νmaxHK νmaxPK νmaxLDH νmaxPDH νmaxPC νmaxResp νmaxACL νmaxVPALM νmaxCITSrev νmaxME                 (4.2)

4.2 S´election de mod`eles int´egrant ces principales variations