Rythmes circadiens :

Les rythmes circadiens représentent des processus d’oscillations physiologiques d’une durée de 24 heures pour la majorité des organismes vivants. Chez l’humain, les rythmes circadiens sont observés dans plusieurs systèmes comme la température interne du corps, les oscillations cellulaires, la sécrétion de cortisol et de mélatonine ainsi que l’éveil. L’horloge interne agit comme un minuteur central autorégulé à une période d’environ 24 heures, celle-ci se trouve dans le noyau suprachiasmatique situé dans la région hypothalamique du cerveau. Des photorécepteurs rétiniens spécialisés alimentent le noyau suprachiasmatique formant ainsi un mécanisme qui synchronise la phase des oscillations au cycle externe de jour et de nuit résultant de la rotation de la terre. Le rythme circadien régule les oscillations pour de

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nombreux systèmes physiologiques qui ont des répercussions directes sur la santé (C. Mott, 2011).

Dans le domaine de la chronothérapie, le traitement est délivré selon un protocole temporel bien précis synchronisé aux rythmes circadiens des patients. Nous pouvons citer comme exemple, les infusions de médicaments pour la chimiothérapie du cancer colorectal qui augmentent l’efficacité et réduisent la toxicité du traitement (F. Levi 2002).

Un aspect essentiel des applications basées sur les rythmes circadiens est la mesure précise de la phase circadienne individuelle. Comme le mécanisme circadien interne est inaccessible, son état ne peut être mesuré directement et doit être déduit des observations des effets physiologiques qu’il produit. Plusieurs techniques ont été élaborées afin d’identifier les signaux circadiens, comme les estimations de phase à partir de marqueurs physiologiques (E. Klerman, 1999). Une autre approche consiste à estimer la phase grâce à des corrélations avec les activités d’éveil et de sommeil (A. Rosenwasser, 1997). En plus des mesures directes de rythmes circadiens individuels, des modèles mathématiques décrivant la dynamique de réponse de l’horloge interne ont été développés afin de prédire le comportement de l’horloge interne en réponse à différents scénarios d’expositions à la lumière (M. Jewett, 1999).

I.5.1. La perturbation du rythme circadien lors d’un cancer

Il a été démontré que la croissance des cellules cancéreuses et la réponse à la thérapie dépendent du rythme circadien. En effet, la croissance de la tumeur est due à des perturbations de l’horloge hypothalamique qui sont liées à des disfonctionnements du contrôle du cycle cellulaire. J. Clairambault a tenté d’établir le lien entre le rythme circadien et le cycle cellulaire afin de comprendre comment la thérapie anticancer doit être développée afin d’induire un recouvrement efficace de ces mécanismes de contrôle cellulaires. Il a conçu un modèle physiologique qui prend en compte la prolifération des cellules, le cycle cellulaire et le rythme circadien qui contrôle ces mécanismes cellulaires (J. Clairambault, 2008).

Chez les patients atteints de cancer, les rythmes circadiens sont perturbés et la qualité du sommeil est extrêmement réduite. Au cours d’une étude réalisée à l’institut du cancer en Allemagne par le groupe de (M. MOSER, 2008), il a été démontré que c’était spécialement le profil circadien qui différentiait les sujets sains et les patients de cancer. Les disfonctionnements des rythmes biologiques peuvent également être constatés au niveau des cellules et des vaisseaux soutenant les tissus cancéreux. Les cellules cancéreuses se divisent plutôt lentement car leur métabolisme est limité et elles ne sont pas connectées à la

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circulation. La vascularisation qui rend les tissus cancéreux nocifs est suscitée par la sécrétion d’hormones par quelques cellules cancéreuses. Ces nouveaux vaisseaux qui bourgeonnent à partir des vaisseaux normaux, se développent anormalement et semblent désorganisés et chaotiques en raison de leur croissance rapide. Les cellules du muscle dans le mur vasculaire de ces vaisseaux sont manquants, ceux-ci ne répondent donc pas aux hormones régulant le diamètre des vaisseaux dans le rythme circadien. Comme il n’y a pas de restriction temporelle à la croissance, les cellules cancéreuses se développent plus rapidement que les cellules normales et un profil circadien chaotique de température peut être observé. Les tissus cancéreux semblent différents dans leur rythmes par rapport à ceux du reste du métabolisme. La désynchronisation qui en résulte affaiblit les oscillations circadiennes et entraine un changement de l’amplitude du profil circadien des patients du cancer. Bartsch et son équipe ont constaté une perturbation de la sécrétion de mélatonine chez des patients du cancer du sein. Cette sécrétion n’était pas synchronisée avec le rythme circadien comparé aux modèles de contrôles synchronisés (Bartsch et al., 1980).

I.5.2. Le suivi et l’adaptation de la chimiothérapie selon le rythme

circadien pour le cancer colorectal

Différentes études ont démontré que les marqueurs tumoraux dans les urines ou le plasma peuvent également varier selon le rythme circadien. On peut citer à titre d’exemple les variations d’excrétion des antigènes CEA, CA125 et PSA pour le cancer colorectal, des ovaires et de la prostate respectivement. Cependant, de grandes variations entre chaque individu ont été constatées pour ces marqueurs. En effet, les mécanismes de sécrétion de protéines comme le CEA à partir des cellules cancéreuses sont complexes, et l’interprétation des changements circadiens du taux de CEA pour l’ajustement de la thérapie reste insaisissable. En outre, environ 25% des patients du cancer du côlon métastatique montrent un niveau normal de CEA dans le plasma même en présence d’une charge tumorale massive. Par conséquent, de nouveaux marqueurs pouvant refléter la perturbation du rythme circadien lors de la prolifération du cancer permettraient d’adapter les prestations de traitement selon les dynamiques temporelles de prolifération des cellules cancéreuses pour chaque patient. Deux études séparées réalisées par l’INSERM impliquant 192 et 130 patients atteints de cancer colorectal à l’état métastatique, ont utilisé la perturbation du rythme d’activité et de repos comme biomarqueur du système de coordination circadien central. Une analyse récente a comparé l’administration chronomodulée du 5-FU-leucovorin et de l’oxaliplatin à l’administration conventionnelle de ces mêmes médicaments. Pour 842 patients atteints du

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cancer du côlon à l’état métastatique, le traitement chronomodulé a amélioré de manière significative l’efficacité de traitement chez les hommes mais pas auprès des femmes par rapport au traitement conventionnel. Considérées dans leur ensemble, ces données indiquent que la personnalisation de la chronothérapie du cancer peut améliorer de manière significative le pronostique des patients du cancer du côlon à l’état métastatique tout en sachant que les biomarqueurs de cancer pourraient être affinés davantage pour atteindre un tel objectif dans la pratique clinique.

Quelques travaux ont montré la pertinence des rythmes circadiens dans l’excrétion de nucléosides urinaires pour des patients sains par rapport à des patients atteints de cancer. Le rythme circadien, est le sujet de nombreuses recherches et devient un important suppresseur de tumeur. D’où l’intérêt de développer et de valider de nouveaux outils de diagnostic en temps réel pour le suivi non-invasif de l’efficacité d’une chimiothérapie du cancer colorectal.