La revascularisation des îlots constitue un défi majeur pour assurer la fonction endocrinienne du greffon. Elle dépend de la reconstitution des vaisseaux endothéliaux intra-îlots à partir de trois sources différentes : les cellules du receveur, les cellules du donneur (intra-îlots) qui constituent 7-40% des cellules endothéliales des îlots et une source mineure de cellules progénitrices endothéliales migrant de la moelle osseuse du receveur. Au sein des îlots âgés, les cellules endothéliales sénescentes sont probablement la principale source endogène de cellules endothéliales et contribuent à la production de MPs pro-sénescentes. Il est bien connu que le vieillissement s’accompagne de modifications structurelles et fonctionnelles de la
Page 175 vascularisation, qui conduisent au dysfonctionnement de l'endothélium et des cellules musculaires lisses. Par conséquent, préserver l'endothélium des îlots de la sénescence accélérée pourrait améliorer le résultat de la transplantation.
En outre, l’altération vasculaire du receveur et l'apparition de l’IBMIR sont deux autres causes de sénescence endothéliale accélérée dans les capillaires hépatiques au voisinage de l'îlot greffé. Le ciblage thérapeutique des médiateurs pro-sénescents tels que les MPs, PAI-1, interleukine et High-mobility group box-1 (HMGB1) par exemple, peut s'avérer bénéfique en permettant une réduction systémique et locale des effets nocifs associés à la sénescence [317].
En particulier, chez les patients DT1 qui ont une fonction endothéliale altérée et des médiateurs inflammatoires circulants élevés, la protection contre la sénescence accélérée devrait améliorer le résultat de la transplantation en réduisant la réponse IBMIR.
Il est à noter que le DT2 conduit également à un état inflammatoire très élevé associé à une croissance des tissus adipeux. Les médicaments sénolytiques pourraient donc être avantageux en retardant l'aggravation du dysfonctionnement des cellules β. A cet égard, des cellules souches mésenchymateuses de moelle osseuse (BM-MSC), connues pour présenter des médiateurs anti-inflammatoires et cyto-protecteurs pourraient être intéressantes comme thérapie cellulaire complémentaire dans la transplantation d'îlots. En fonction de leur niche, ces cellules peuvent se différencier en de nombreux types de cellules tels que les ostéoblastes, les adipocytes mais aussi les cellules d'origine endodermique comme les cellules sécrétrices d'insuline [430]. De plus, les BM-MSCs ont d’autres propriétés, comme par exemple un puissant effet immunosuppresseur [431] et une capacité à libérer des profacteurs angiogéniques [432]. C’est ainsi que la co-transplantation îlots de Langerhans/BM-MSCs s’avère très prometteuse. Dans une étude récente, Cao XK et al. ont appliqué cette nouvelle approche en utilisant l'ingénierie tissulaire. Ils ont constaté que la combinaison d'îlots avec des cellules souches mésenchymateuses de moelle osseuse (BM-MSCs) favorise l'angiogenèse par migration des BM-MSCs vers l'îlot transplanté. Ces cellules se différencient par la suite en cellules vasculaires musculaires lisses (VSMC), cellules vasculaires endothéliales (VEC), et sécrètent le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). En outre, ils ont constaté qu'elles amélioraient la tolérance immunitaire des allogreffes d'îlots greffés par augmentation du chimérisme lymphocytaire du donneur [134].
En conclusion, les BM-MSCs améliorent la transplantation en favorisant le développement d'une nouvelle vascularisation insulaire et en limitant les effets cytotoxiques de l'hypoxie. De
Page 176 plus, les cytokines sécrétées par les BM-MSCs contrôlent localement la différenciation des monocytes auto-réactifs, empêchant ainsi la destruction auto-immune des îlots greffés [431]. Une autre approche permettrait d’assurer une vascularisation rapide des îlots greffés. Elle consiste à enrichir les îlots en cellules endothéliales et à améliorer leur capacité à former des vaisseaux matures et fonctionnels. C’est ainsi que Quaranta et al. ont co-transplanté des îlots pancréatiques avec des progéniteurs endothéliaux chez des rats diabétiques. Ils ont observé une restauration du contrôle glycémique ainsi que l'établissement de novo d’un réseau vasculaire suffisant jusqu’à 6 mois après transplantation [433]. A l’heure actuelle, il y a encore peu de connaissances sur le rôle spécifique des cellules endothéliales intra-îlots, ainsi que sur leur sensibilité au stress oxydatif et la sénescence induite. Plus important encore, l'effet des MPs endothéliales pro-sénescentes piégées à l'intérieur de l'îlot sur la revascularisation reste à explorer complètement (voir le paragraphe suivant).
Sénescence endothéliale
Nos données sont en contradiction avec l'étude récente d'Almaca et al. qui a démontré que la fonction des cellules β ne diminue pas avec l'âge dans un modèle murin [434]. Cependant, leur étude a révélé que les îlots de souris âgées pouvaient exprimaient moins la sénescence après revascularisation dans la chambre interne de l'œil de jeunes souris atteintes de diabète. De plus, les îlots ainsi rajeunis ont permis un contrôle suffisant de la glycémie. En revanche, la transplantation chez les rats diabétiques âgés a conduit à un contrôle limité de la glycémie sur une période de temps plus courte. Cette observation est très révélatrice du rôle des vaisseaux dans la greffe et la fonction des îlots. En effet, les îlots âgés contiennent des cellules endothéliales et sont infiltrés par les macrophages [434] qui sont le siège d’une inflammation et d’une fibrose et qui expriment fortement l'ICAM-1.
L’ensemble de ces données indiquent que la sénescence endothéliale est un processus associé au diabète et que son influence sur lîlots dépend du niveau d’activation de la cellule endothéliale et de la fonction vasculaire. Les MPs endothéliales circulantes ont été revendiquées comme marqueurs du dysfonctionnement endothélial et de la perte de compétence vasculaire dans le diabète [350]. Dans notre travail, nous n'avons pas pu mettre en évidence de variation significative des concentrations des MPs circulantes chez les rats d'âge moyen, bien que les tissus du pancréas présentaient des signes précoces de dysfonctionnement associés aux marqueurs de la sénescence.
Cependant il est fortement probable que la sénescence endothéliale des capillaires hépatiques exerce un rôle sur les îlots en tant que médiateur pro-sénescent au cours de la greffe. En effet,
Page 177 dans notre deuxième partie du travail, nous avons montré que les MPs endothéliales pro-sénescentes induisent une régulation positive des marqueurs sénescents dans l'îlot isolé et la diminution de la capacité à sécréter de l’insuline en réponse au glucose. La sénescence cellulaire devient donc un domaine de recherche actif qui présente des applications pharmacologiques et thérapeutiques prometteuses dans la transplantation d’îlots.
Le stress oxydatif induit la sénescence et le dysfonctionnement des cellules endothéliales, ce qui fait passer la surface de l’endothélium d’un état vaso-protecteur à un état thrombogène en exposant le FT, les protéines pro-adhésives et les cytokines pro-inflammatoires sécrétrices [347]. À la fin du capillaire hépatique, l'endothélium hautement fenêtré est extrêmement sensible aux ROS et peut donc libérer de fortes concentrations de MPs pro-sénescentes au voisinage de la niche des îlots greffés. Un tel environnement peut s'avérer propice au déclenchement de l'IBMIR et de la coagulation locale, ce qui limitera la perfusion et la survie des îlots (voir Figure 35).
A côté des mesures du peptide C et de l'insuline chez les patients transplantés d’îlots, il est nécessaire de surveiller la fonction et la viabilité des îlots. Notre laboratoire a démontré que les MPs totales circulantes étaient un marqueur prometteur après la transplantation d’îlot et avant la chute de la concentration en peptide C. Cependant, comme les MPs endothéliales véhiculent des protéines pro-sénescentes et pro-thrombotiques (AT1R, ACE, Caspase et FT), on pourrait imaginer que les MP pro-sénescentes pourraient également être intéressantes dans la détection efficace et précoce de la perte des îlots.