RESULTATS SELON LE GERME : 1- MNO :

La méningite à méningocoque a constitué la deuxième étiologie des MP à l’hôpital d’enfant de Casablanca après l’Hib entre 2001 et 2006 (45). Après l’introduction du vaccin anti-Hib en 2007, le MNO est devenu le leader des MP de l’enfant occupant ainsi la première place suivi du PNO et reléguant au troisième rang l’Hib.

a- Epidémiologie et incidence :

Par leur contagiosité élevée, Les méningocoques peuvent être à l'origine d'épidémies de méningites cérébro-spinales et de septicémies dans le monde entier. On a recensé au moins 12 sérogroupes de N. meningitidis: A, B, C, D, X, Y, Z, W135, 29E, H, I, K, L. Près de 90% des infections sont provoquées par les souches (A, B, C et W135) qui sont responsables d’épidémies (35).

Les épidémies touchent fréquemment les populations vivant dans la "ceinture de la méningite" des régions semi-désertiques de l'Afrique subsaharienne, ainsi que dans d'autres pays en développement. Dans les pays développés, des cas sporadiques surviennent de façon épisodique sans caractère véritablement épidémique.

Au Maroc La méningite à MNO sévit sous le mode endémo-sporadique. Le taux d’incidence varie entre 2,5-3,6/100000 habitants. Ce

Discussion

63

-taux est comparable à celui de la Tunisie : 4.6/100 000 habitants. En Afrique, le taux d’incidence peut atteindre 1000/100 000 habitants dans les pays de la ceinture méningococcique en Afrique subsaharienne, alors que dans les pays développés, ce taux ne dépasse pas 1 à 3/100 000 habitants (35).

b- Mortalité morbidité :

La peur que suscitent les infections à méningocoques est justifiée par leur taux élevé de mortalité en rapport avec les formes fulminantes (entre 5 et 10%) et par leur potentiel épidémique. Dans notre série, nous n’avons eu aucun décès d’enfant atteint de méningite à MNO sachant que le purpura fulminans était un critère d’exclusion.

c- Sérogroupes :

La quasi-totalité des cas de MP à MNO sont dues au sérogroupe B. En effet, Dans une étude faite au CHU de Casablanca entre 1992 et 2000 sur les MP adultes et enfants, 75% des méningites à méningocoques étaient de sérogroupe B, 13.5% de sérogroupe A,7.4% de sérogroupe C,1.2% de sérogroupe Y,0.6% de sérogroupe W135 et 1.8% non groupés(129). Fassih entre 2001 et 2006 a objectivée 2 cas de MNO W135 les 85 cas restants étant de sérogroupe B (45). Dans notre série, à part 1 cas de MP à W135 et 1 cas de MP à MNO C, le sérogroupe B était responsable de toutes les méningites à MNO (52

Discussion

64

-cas). Selon les données du ministère de la santé (46), le sérogroupe dominant est le B avec une moyenne de 52% pour la période 1999-2009, mais on note aussi pour la même période la présence des sérogroupes A (25%), C (10%) et W135 (10%). Ce dernier a été introduit au Maroc en 2000 et depuis cette date, sa valeur parmi les sérogroupes confirmés de méningocoque a oscillé entre 2 et 29% selon les années (46).

d- Prévention :

Jusqu’à présent, aucun vaccin antiméningococcique B ayant une efficacité démontrée n’est disponible. On dispose actuellement des vaccins non conjugués : monovalents A et C, bivalents A+C, trivalent A+C+W135 et tétravalent A+C+Y+W135 (36, 37,38) ainsi que des vaccins conjugués monovalent C et quadrivalent A+C+Y+W135. Les recommandations de la vaccination varient d’un pays à un autre, elles sont indissociables de l’épidémiologie. Dans les pays comme le Maroc où la plupart des infections méningococciques sont dues au sérogroupe B, la prévention passe essentiellement par la chimio prophylaxie. Elle est administrée en urgence afin d'éliminer un éventuel portage nouvellement acquis chez les sujets susceptibles d’avoir été exposés aux secrétions oro-pharyngées du patient et de prévenir la diffusion par des porteurs sains d'une souche pathogène dans la population. La prévention s'adresse donc aux sujets contacts : famille, crèche, pouponnière, voisins immédiats dans les écoles primaires et secondaires, personnel

Discussion

65

-médical et para-médical en contact étroit avec l'enfant. En revanche, la vaccination de toute la population vis-à-vis du MNO A et C parait injustifiée. Elle n’est proposée qu’à l’entourage proche du malade et aux enfants exposés de façon prolongée et/ou répétée dans la collectivité fréquentée par le malade (71, 72). En dehors des situations de contage, la vaccination contre le méningocoque est justifiée chez les pèlerins et les voyageurs en zone à risque en période épidémique.

2- Le PNO :

Avant la vaccination anti-Hib, le PNO occupait le 3^ème rang après l’Hib et le MNO. Dans notre série en période post vaccinale, le PNO représente le deuxième agent pathogène après le MNO .Les maladies provoquées par le pneumocoque constituent un problème important de santé publique partout dans le monde. La forte morbidité et mortalité qu’il engendre et la résistance croissante du PNO aux antibiotiques communément employés souligne l’urgence d’avoir à disposition des vaccins contre les maladies pneumococciques.

a- Incidence :

Les méningites à pneumocoque ont une incidence plus élevée dans les pays en voie de développement (20 pour 100 000 habitants) que dans les pays industrialisés (1 pour 100 000 habitants) (73).

Discussion

66

-Les dix pays ayant le plus grand nombre de cas de maladies invasives à pneumocoque sont tous en Asie et en Afrique, ils représentent 66% (44-88%) des cas de maladies invasives à pneumocoque dans le monde, dont 95,6% sont des pneumonies, et 0,7% des méningites (108).

Au Maroc, Selon les données du ministère de la santé, Entre 2000 et 2009, le nombre de cas déclarés de méningites à pneumocoque était modeste et ne reflète probablement pas la réalité pour plusieurs raisons notamment la sous déclaration et les difficultés liées à la confirmation biologique (plus de 50% des méningites bactériennes sont des formes à germe non identifiés) (46).

b- Mortalité :

Les Dernières estimations de décès d'enfants causés par S pneumoniae vont de 700 000 à 1 million chaque année dans le monde (106, 107). Les plus forts taux de mortalité sont recensés en Afrique sub-saharienne et Asie du Sud. Dix pays, tous en Afrique et en Asie, comptent pour 61% (43-79%) de tous les décès par le pneumocoque chez les enfants VIH –négatifs (Fig. 23) (108).

Discussion

67

-Fig. 23 : dix pays ayant le plus grand nombre de cas de décès par les maladies invasives à PNO chez les enfants de 1-59mois (108).

Le diamètre des bulles indique le nombre de cas de décès.

*nombre de décès par pays : Inde (142 000), Nigeria (86 000), Ethiopie (57 000), Démocratique République of the Congo (51 000), Afghanistan (31 000), Chine (30 000), Pakistan (27 000), Bangladesh (21 000), Angola (20 000), et Uganda (19 000).

Discussion

68

-De par la gravité de l'atteinte méningée à PNO (taux de létalité élevé), le pneumocoque revêt un intérêt particulier dans le profil épidémiologique de la méningite au Maroc. Dans notre série, la méningite à PNO était responsable du taux de décès le plus élevé (2.5%) ainsi que du plus grand nombre de complications parmi les germes identifiés. Ceci prouve le caractère meurtrier des méningites à PNO décrit dans la littérature aussi bien dans les pays développés que dans les pays en voie de développement (50, 74, 48, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81).

c- Sensibilité aux antibiotiques :

Après la deuxième guerre mondiale, l'utilisation de la pénicilline G a bouleversé le pronostic des infections à pneumocoque. La résistance aux antibiotiques, qui peut entraîner un échec de traitement, est identifiée par la mesure de la concentration minimale inhibitrice (CMI) d'un antibiotique inhibant la croissance des pneumocoques.

Ø Classifications

Les critères permettant de classer les souches de PNO, sont aux Etats-Unis, ceux du National Committee for Clinical Laboratory Standars (NCCLS) et en France, ceux du comité de l’antibiogramme de la société française de microbiologie (CA/SFM). Les critères diffèrent légèrement entre le NCCLS et le CA/SFM (tableau XXIII) (65).

Discussion

69

-Tableau XXIII : Anciens critères d’interprétation des CMI (en µg/ml) pour les PNO (65).

NCCLS (USA) µg/ml CA-SFM (France) µg/m

S I R S I R

Pénicilline </=0,06 0,12-1 >/=2 </=0,06 0,12-1 > 1

Amoxicilline </= 0,5 1 >/=2 </= 0,5 1-2 > 2

Céfotaxime </= 0,5 1 >2 </= 0,5 1-2 > 2

En Janvier 2008 après une réévaluation incluant des études cliniques récentes, le clinical laboratory Standards Institute (CLSI) a publié de nouveaux seuils de sensibilité de S. pneumoniae à la pénicilline (l'antimicrobien de choix pour les infections S. pneumoniae sensibles) (110). Cette réévaluation a montré qu’une réponse clinique à la pénicilline était préservée, dans les études cliniques sur l'infection à pneumocoques, malgré une réduction de la sensibilité in vitro (110).

Selon les anciens critères, les seuils de CMI sensibles, intermédiaires et résistantes pour la pénicilline étaient respectivement de <0,06 µg/ml, 0,12 - 1 µg/ml, et> 2 µg/ml, pour tous les isolats de pneumocoques, indépendamment du syndrome clinique ou de la voie d'administration de la pénicilline. Ces seuils restent inchangés pour les patients sans méningite, ceux la peuvent être traités avec de la pénicilline par voie orale (exemple de la pneumonie). Toutefois, pour les patients sans méningite qui sont traités avec de la pénicilline par voie

Discussion

70

-intraveineuse, les nouveaux seuils sont respectivement < 2, 4, et >8µg/ml. Les isolats de patients atteints de méningite sont maintenant catégorisés comme étant soit sensibles soit résistants, avec des seuils de CMI de pénicilline par voie intraveineuse inférieur à 0,06µg/ml pour les PNO sensibles,ou supérieur à 0,12µg/ml pour les PNO résistants (voir tableau). Parce que la barrière hémato-encéphalique limite la pénétration de la pénicilline dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), par conséquent il n’existe pas de PNO à sensibilité intermédiaire en matière de méningite (110).

Tableau XXIV : Comparaison entre les anciens et les nouveaux seuils de sensibilités de la pénicilline (110).

Discussion

71

-Dans notre étude selon l’ancienne classification, on a isolé 8 souches sensibles et 12 souches de sensibilité intermédiaire à la pénicilline. Selon la nouvelle classification ces 12 souches sont considérées comme résistantes à la pénicilline. Fassih avait isolée 12 souches de PNO de sensibilité diminuée à la pénicilline dont 6 hautement résistantes .Finalement et selon la dernière classification de sensibilité du PNO à la pénicilline, le taux de PNO résistants dans notre série serait de 52% (12 souches résistantes / 23 cas de PNO). Taux supérieur a celui retrouvé entre 2001 et 2006 qui est de 18% (12 souches résistantes /64 cas de PNO) (45).

Fig. 24 : Sensibilité du PNO à la pénicilline selon les anciens critères avant et après la vaccination (110, 45).

Discussion

72

-Fig. 25 : Sensibilité du PNO à la pénicilline selon la nouvelle classification avant et après la vaccination (110, 45).

d- Prévention :

Ø Le vaccin

Les méningites purulentes à PNO ne sont pas épidémiques. La vaccination n’est pas obligatoire. Un vaccin polysaccharidique 23 valences est disponible depuis 1983, mais comme tout vaccin polysaccharidique, il est très peu immunogène chez l’enfant de moins de 2 ans. La conjugaison avec une protéine porteuse (CRM 197) permet de rendre l’antigène thymodépendant (immunogènes dès l’âge de 2 mois).

Discussion

73

-À la différence de l’Hib où un seul sérotype est invasif, environ 23 sérotypes de pneumocoques sont considérés comme pathogènes. Il a donc fallu choisir de conjuguer uniquement les sérotypes les plus souvent rencontrés et les plus souvent résistants à la pénicilline (82), vu le risque qu’il y a à conjuguer un grand nombre de sérotypes : des réactions locales et générales inacceptables peuvent se manifester. Malheureusement, l'épidémiologie du PNO est variable d’un pays à l'autre : ainsi dans les pays développés, les sérotypes dominants sont 6, 14, 19, 23 et, dans les pays en voie de développement, les sérotypes 1 et 5 ont une grande importance (65). Le vaccin anti-PNO contribue en outre à réduire le portage pharyngé des sérotypes résistants et une substitution par des sérotypes sensibles. Les vaccins disponibles se différencient principalement par la couverture sérotype (tous comprennent les sept sérotypes couverts par le premier vaccin pentavalent (Prevnar ®) 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F et 23F). Le vaccin à 9 valences comporte en plus les sérotypes 1 et 5; le vaccin à 11 valences, les séroypes 3 et 7Fm, et le 13 valences, 19A et 6A (62). En Août 2008, 24 pays à revenu élevé et de deux à revenu intermédiaire (109) ont introduit la vaccination anti pneumococcique, mais aucun pays d’Afrique ou d’Asie n’a été concerné alors qu’ils ont le plus grand nombre de cas d’infections à pneumocoques et de décès. Ces 26 pays ne représentent que moins de 0,2% de la mortalité infantile globale due au PNO 2000 (108).

Discussion

74 -Ø Expérience des états unis

Le vaccin pentavalent (PCV7) est recommandé aux États-Unis depuis l’année 2000 chez tous les enfants de moins de deux ans et chez les enfants de deux ans à cinq ans définis comme à haut risque. Les données du réseau Active Bacterial Core Surveillance (ABC), pour un taux de couverture vaccinale (trois doses) de 68,1% montrent que de 1998 à 2003, l’incidence annuelle des infections invasives à

pneumocoque (IIP) de sérotype vaccinal chez les enfants de moins de cinq ans a baissé de 94% passant de 80/100 000 à 4,6/100 000 (114).

Au même temps, l’incidence des IIP dues aux sérotypes non

vaccinaux a augmenté chez les enfants âgés de moins de cinq ans (et chez les adultes âgés de 40 ans ou plus) avec une augmentation de 20% des cas d’IIP de sérotypes non vaccinaux.

L’incidence des méningites à PNO, depuis l’introduction de PCV7, a chuté de 59% chez les enfants de moins de deux ans avec cependant des variations entre les états (Oregon 38% à Californie 85%), passant d’une incidence de 10,3/100 000 à 4,2/100 000 (115).

Ø Expérience Française

La vaccination anti pneumococcique a été introduite dans le calendrier national français en janvier 2003 pour les enfants de moins de deux ans présentant des facteurs de risque d’infections invasives à pneumocoque médicaux ou liés a leur mode de vie (105). Depuis 2006, la recommandation est étendue à tous les enfants de moins de deux ans et à ceux de moins de cinq ans avec des facteurs de risque (Asplénie fonctionnelle ou splénectomie; drépanocytose homozygote; infection par

Discussion

75

-le VIH; déficits immunitaires congénitaux ou secondaires à une insuffisance rénale chronique ou un syndrome néphrotique, un traitement immunosuppresseur ou une radiothérapie pour néoplasie; lymphome ou maladie de Hodgkin, leucémie, transplantation d’organe; cardiopathie congénitale cyanogène, insuffisance cardiaque; pneumopathie chronique (à l’exception de l’asthme, sauf les asthmes sous corticothérapie prolongée); brèche ostéoméningée; diabète) (116).

Les données du réseau Epibac en France constitué de 345 laboratoires hospitaliers Français de microbiologie sollicités chaque année, montrent une diminution de l’incidence des méningites et des bactériémies à pneumocoque chez les enfants de moins de deux ans en 2005 par rapport à la période 1998-2002 précédant les recommandations d’utilisation du PCV7 en France.

Chez les enfants de moins de 1 an l’incidence a diminué de 36,5% entre 2005 et la période pré-vaccinale, c'est-à-dire avant 2003.

Chez les enfants âgés de 12 à 23 mois l’incidence des méningites à pneumocoque a diminué de 45% entre 2005 et avant 2003. Parallèlement l’incidence des méningites et des bactériémies à pneumocoques chez les enfants de plus de 2 ans et chez les adultes n’a pas diminué entre les périodes 1998-2002 et 2005 (105). Les données de surveillance française ne montrent pas d’effet indirect de la vaccination sur l’incidence des infections invasives et en particuliers chez les sujets âgés (39). Par contre cet effet, lié à une diminution du portage chez les enfants et de la circulation des souches vaccinales dans la communauté a été observé aux états unis (40, 41).

Discussion

76

-Fig. 26 : Incidence des méningites à pneumocoque, Epibac, France 1998-2005 (105).

Fig. 27 : Nombre de cas de méningites à pneumocoque chez les enfants de moins de 5 ans Epibac, France 1998-2005 (105).

Discussion

77

-Dubos et al. (117), dans une étude dans le nord de la France, montrent que l’incidence des méningites à PNO en 2006 versus 2001 a diminué de manière significative chez l’enfant de moins de deux ans, avec une réduction de 82% (117, 118, 119). En 2006, l’incidence des méningites à PNO parmi les enfants de moins de deux ans se stabilise (6,0/105) par rapport à 2005 (5,4/105) (113). Aucune diminution ni augmentation d’incidence pour les méningites n’est observée au-delà de deux ans. Une analyse préliminaire des sérotypes des souches de pneumocoque isolées de méningites et d’infections bactériémiques en 2006 reçues par le centre national de référence des pneumocoques (CNRP) suggère que cette stabilisation de l’incidence chez les enfants de moins de deux ans résulterait, comme aux États-Unis, d’une augmentation des cas dus à des souches de sérotype non vaccinal associée à une diminution des cas dus à des souches de sérotype vaccinal (112).

3- Hib :

Avant la généralisation de la vaccination, Haemophilus influenzae de type b était le premier agent responsable de méningite bactérienne chez l’enfant. La vaccination contre ce germe a modifiée l’épidémiologie des MP. Dans notre série on assiste à une diminution du nombre de cas d’Hib occupant ainsi la 3ème place après le MNO et le PNO 3 ans après l’introduction de la vaccination.

Discussion

78

-a- Le vaccin anti Hib :

La nature invasive et virulente de l’Hib est liée à l’existence d’une capsule constituée par un polyoside, le polyribosil-ribitol-phosphate ou (PRP). La présence d’anticorps anti-PRP protège contre les infections sévères. Ce qui a donné l’idée de fabriquer des vaccins spécifiquement dirigés contre cette capsule (84). Dès 1933, Fothergill et wright (83) mettaient en évidence une activité bactéricide anti-Hib du sérum chez les enfants de moins de 3 mois et de plus de 3 ans ainsi que chez l’adulte. La responsabilité de cette protection a été attribuée, dès les années 1970 par Schneerson (85), aux anticorps anticapsulaires (PRP). Depuis, les premiers essais vaccinaux avec ce polysacchride ont été entrepris. Le PRP est un antigène polysacchridique, thymo-indépendant, seulement reconnu par les lymphocytes B et non par les cellules T. Il induit une réponse immunitaire de courte durée, sans effet rappel lors d’une réinjection, et sans effet sur le portage (86). Les travaux s’orientent à rendre l’antigène PRP thymo-dépendant, c’est-à-dire d’induire une réponse immune forte chez le petit nourrisson, dès l’âge de 2 mois, de déterminer un effet rappel lors de la réexposition à l’antigène. Ce type d’immunisation est efficace sur le portage (82). L’objectif est atteint en couplant PRP à une protéine porteuse. L’effet rappel est obtenu. Les anticorps induits sont de type IgM et IgG. Les vaccins anti-Hib actuellement disponibles pour la vaccination des nourrissons sont basés sur la conjugaison du PRP à la toxine

Discussion

79

-diphtérique mutante CRM197 non toxique (conjugué oligosaccharide PRP-CRM197), à l’anatoxine tétanique (PRP-T), ou à la protéine de la membrane externe du méningocoque (OMP) (44). Le vaccin PRP-T a une excellente immunogénicité mais il nécessite trois doses en primo vaccination. Le rappel à 15-18 mois produit des taux d’anticorps encore plus élevés (figure 28).

Fig. 28 : Immunogénicité du vaccin Anti-Hib : réponse anticorps anti-PRP au vaccin anti-Hib chez le nourrisson français

Discussion

80

-b- Ere pré et post vaccinale :

Ü Au niveau international :

ü Incidence

Les vaccins anti-Hib font partie des programmes de vaccination infantile systématique dans plus de 90 pays appartenant à toutes les régions du monde (9). De ce fait les Infections invasives à Hib ont pratiquement disparu dans les pays industrialisés dans lesquels le vaccin conjugué a été introduit depuis plus de 15 ans dans le programme de vaccination de routine (14, 15) La majorité des études A propos de l'efficacité de la vaccination proviennent des Etats-Unis et de l’Europe. Des données de surveillance dans ces pays ont détecté une baisse supérieure à 80% de la méningite à Hib peu de temps après l’introduction du vaccin (14, 16, 17, 18)

De même, la vaccination a eu un impact important dans les pays en développement, avec une baisse significative en particulier de la méningite à Hib (19, 20, 21).

Ø Aux Etats unis

Aux États-Unis, la fréquence des méningites à Hib a été réduite de 82 % chez les enfants âgés de moins de cinq ans entre 1991 et 1995 (65) (fig. 29). (Tableau XXV).

Discussion

81

-Tableau XXV : Taux d’incidence de MP à Hib aux Etats-Unis (72).

Année Taux d’incidence

1984 1988 1991 24/100 000 19,3/100 000 3,7/100 000 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 0 10 20 30 40 50 60 70 Incidence (cases/100,000) Conjugate 18 months Year 2 months Conjugate <1 yr 2-4 yrs 1 yr

Fig. 29 : Efficacité du vaccin anti-Hib dans la réduction des méningites à Hib aux USA (88).

Discussion

82 -Ø En Europe

En Europe, la diminution des cas de méningites à Hib est estimée à plus de 90%, avec une incidence variant de 0,01/105 au Danemark et Allemagne, à 0,74 en Suisse (130, 131) (Fig. 30).

Ø En Finlande (86), en 5 ans la méningite à Hib a pratiquement disparu (65)

Ø En France, l’introduction du vaccin anti-Haemophilus dans le calendrier vaccinal de l’enfant en 1992, a permis la réduction du nombre d’infections invasives à Hib de 57%. Chez les enfants de moins d’un an, l’incidence est passée de 25 pour 100 000 à 1,54 (réduction de 74%) (72).

Ø En Grèce, l’incidence est passée de 3.6/100 000 enfants à 0.4/100000 enfants 5 ans après l’introduction du vaccin en 1995.

Discussion 83 -0 5 10 15 20 25 30 35 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 < 1 an 1-2 ans 3-4 ans