Relation structure-activité

Certains auteurs ont observé que l’activité biologique des thiosemicarbazones était aussi liée à leur capacité à former des complexes stables avec des cations de métaux de transition tels que le fer, le cobalt, le nickel, le cuivre ou le zinc (Chaston et al. 2003, Opletalová et al. 2008). La tendance de ces métaux à se complexer selon ces auteurs est plus forte avec le soufre mais faible avec l’oxygène. Ceci semble également expliquer la forte activité des thiosemicarbazones par rapport aux semicarbazones (Chandra et al. 2008, Fatondji et al. 2011).

Par ailleurs, on remarque une diminution de l’activité antitrypanosomienne lorsqu’on passe des dérivés thiosemicarbazones du citral (série A) à ceux de la pipéritone puis du citronellal (série C). La même corrélation est observée pour les HE correspondantes. La substitution d’un hydrogène par un groupe méthyle diminue l’activité. La présence et l’augmentation de l’effet mésomère dans la molécule accroit plutôt l’activité trypanocide (fig. 33).

N

N NH₂

S H

Figure 33: Mésomérie impliquant la chaine carbonée du compose carbonylé

Ceci est particulièrement frappant quand on remplace un hydrogène du groupe -NH₂ par un noyau aromatique (fig. 34).

R N N H S N H

R₁ R et R₁ sont des radicaux

Figure 34: N-phényl thiosemicarbazone

La réduction de la double C=C diminue aussi l’activité (Fatondji et al. 2011, Fudji et al. 2002). Il en va ainsi lorsqu’on passe du citral au citronellal (fig. 35).

O ^O

Néral ^Citronellal

Réduction de la double liaison

Retenons dans cette partie qu’à partir d’un mélange de composés, nous sommes parvenus à hémi-synthétiser de composés purs doués d’excellentes activités antitrypanosomiennes.

Toutefois, la mise au point d’activité in vitro d’une molécule n’est qu’une première étape d’une étude d’un médicament candidat efficace. Pour être utile, un médicament doit non seulement provoquer l’effet désiré sur son récepteur cible isolé, mais il doit être biodisponible aux sites d’activité. Nous avons utilisé les règles d’analyse de Lipinski pour apprécier théoriquement les capacités pharmacologiques des molécules hémi-synthétisées.

4.3.3. « Règle des cinq » de Lipinski

La façon dont un médicament interagit avec les différentes barrières dans l’organisme est la pharmacocinétique. Ainsi la biodisponibilité d’un médicament (la mesure dans laquelle il atteint son site d’action considéré d’habitude comme la circulation générale) dépend à la fois de la dose administrée et de sa pharmacocinétique (Lipinski et al. 1997).

La notion de pharmacocinétique fait intervenir celle de lipophilie, un facteur déterminant pour prédire l'ampleur de la perméabilité membranaire. La lipophilie est souvent en corrélation avec le coefficient de partage de la substance utilisée. Elle peut être étudiée par le logarithme (base 10) de son coefficient de partage (p) entre une phase lipidique et une phase aqueuse. La substance est d’autant plus lipophile que log P est positif (Ungell

et al. 1998).

Les propriétés concernant la pharmacocinétique doivent donc être optimisées pour aboutir à une molécule d’intérêt médicinal. D’après les principes énoncés par Christopher Lipinski et regroupés sous le nom de « règle des cinq de Lipinski », une substance sera peu absorbée ou pénètrera difficilement si :

2. Elle possède plus de 5 donneurs de liaisons hydrogènes (somme des groupements OH et NH)

3. Elle possède plus de 10 accepteurs de liaisons hydrogène (atomes N et O) 4. Sa valeur de ClogP est supérieure à 5 :

Le logP est une mesure de la solubilité différentielle de composés chimiques dans deux solvants (coefficient de partage octanol/eau). C’est en fait le logarithme du rapport des concentrations de la substance étudiée dans l'octanol et dans l'eau. logP = log (C_oct/C_eau). Cette valeur permet d'appréhender le caractère hydrophile ou hydrophobe (lipophile) d'une molécule. La lettre C qui précède logP signifie simplement qu’elle a été calculée.

Les médicaments candidats auxquels s’applique la proposition 1 seront vraisemblablement peu solubles et ne traverseront que difficilement les membranes cellulaires ; Ceux conformes aux règles 2 et/ou 3 seront sans doute trop polaires pour franchir les membranes cellulaires ; Et ceux qui répondent à la règle 4 seront peu solubles en solution aqueuse et donc incapables d’atteindre la surface des membranes (Lipinski et

al. 1997).

Selon Christopher Lipinski, si une molécule de thiosemicarbazone respecte trois des quatre règles citées ci-dessus, elle peut être un bon candidat en pharmacologie. Les critères de Lipinski des molécules sont regroupés dans le tableau 15.

Tableau 15: « Règle des cinq » de Lipinski des composés Critères Masses molaires Clog P Nombre d’hydrgènes donneurs Nombre d’hydrgènes accepteurs Nombre de critères respectés Composés < 500 < 5 < 5 < 10 1a 209 3,62 3 4 Tout 2a 225 3,36 3 3 Tout 3a 239 3,72 2 3 Tout 4a 239 4,28 2 4 Tout 5a 285 5,07 2 3 Trois 6a 301 5,45 2 3 Trois 1b 209 3,75 3 4 Tout 2b 225 4,18 3 3 Tout 3b 285 6,06 2 4 Trois 4b 301 5,47 2 3 Trois 1c 211 3,70 3 4 Tout 2c 227 3,44 3 3 Tout 3c 287 5,15 2 4 Trois 4c 303 6,27 2 3 Trois

Les composés hémi-synthétisés au cours de ce travail respectent au moins trois des critères de la « règle des cinq de Lipinski ». Ces molécules pourraient constituer de bons candidats médicaments. La forte activité trypanocide des N-phényles substitués serait liée à la diminution du nombre d’hydrogène donneur. Ce qui diminuerait la polarité de ces molécules et en conséquence, augmenterait leur lipophilie (Lipinski et al. 1997). Ainsi pour le même composé carbonylé, lorsque nous passons des thiosemicarbazones du citral (2a), de la pipéritone (2b) et du citronellal (2c) aux 4-phényl-3-thiosemicarbazones de ces mêmes molécules (6a, 4b, 4c), nous observons une augmentation de la lipophilie (ClogP), entraînant une augmentation de l’activité antitrypanosomienne (tableau 16).

Tableau 16: Lipophilie et activité antitrypanosomienne des thiosemicarbazones et 4-phényl-3-thiosemicarbazones Composés ClogP IC₅₀ (µM) Citralthiosemicarbazone (2a) 3,36 7,61 Citral-4-phényl-3-thiosemicarbazone (6a) 5,45 1,96 Pipéritonethiosemicarbazone (2b) 4,18 74,58 Pipéritone-4-phényl-3-thiosemicarbazone (4b) 5,47 8,63 Citronellal-thiosemicarbazone (2c) 3,44 440,33 Citronellal-4-phényl-3-thiosemicarbazone (4c) 6,27 19,63

Comme les HE ne sont pas de molécules pures, il serait difficile d’évaluer les critères de la « règle des cinq de Lipinski ». Théoriquement, on a une idée sur l’activité in vitro des HE sur les parasites, mais pas d’idée concrète par rapport à leur biodisponibilité.