Le Réseau Epidémiologie et Information en Néphrologie (REIN) repose sur l’enregistrement prospectif des informations concernant l’ensemble des patients en insuffisance rénale chronique
Section 1.2 – Le registre REIN 37
(IRC) nécessitant un traitement de suppléance par dialyse ou une transplantation rénale. Ce réseau a pour objectif de décrire l’incidence et la prévalence des traitements de suppléance de l’IRC, mais également de décrire les caractéristiques de la population traitée, la mortalité, les modalités de prise en charge et l’accès à la liste d’attente et à la transplantation. Le registre REIN aspire à donner une image précise de l’activité néphrologique de chaque région française afin de contribuer à une bonne évaluation des stratégies sanitaires et d’adapter au mieux la prise en charge de l’IRC.
Depuis 2002, le réseau REIN s’est développé progressivement sur l’ensemble du territoire fran- çais. Début 2012, toutes les régions de France métropolitaine et d’Outre-Mer ont intégré le réseau REIN. La qualité des données saisies est validée par des audits. Tous les nouveaux pa- tients ayant atteint le stade terminal de l’IRC et nécessitant une prise en charge par dialyse sont enregistrés dans le système d’information REIN. Les patients ne signent pas de consentement, ils sont seulement informés de leur enregistrement.
Le dossier d’inclusion des patients comporte des informations sur : (i) les caractéristiques socio- démographiques des patients ; (ii) la période relative à l’initiation du traitement : néphropathie initiale, données biologiques et activité du patient au début du traitement ; et (iii) l’état du pa- tient : données bio-cliniques, comorbidités, handicaps, modalités de traitement et inscription sur la liste d’attente de transplantation. Les patients sont également suivis, au moyen de l’en- registrement continu d’un certain nombre d’événements (changements de modalité de prise en charge en dialyse, transferts entre structures, sevrage, mise en contre-indication temporaire, sor- tie de liste, transplantation rénale, décès) et un bilan annuel est effectué pour tous les patients bénéficiant toujours de la dialyse à cette date.
Pour modéliser la mortalité attendue en dialyse (dans le cadre du PHRC national MaKiT pour Mortality after Kidney Transplantation), les données de suivi des patients dialysés issues de REIN nous ont été fournies.
La date d’inscription sur liste d’attente constituait la date d’origine. La population d’étude était constituée de 9852 patients de France métropolitaine qui remplissaient les critères suivants : (i)patients en IRT inscrits sur la liste d’attente de transplantation (LAT) de l’ABM entre le 1er
majeurs au moment de leur inscription sur LAT ; (iv) dialysés à partir de 1995 ; (v) avec au moins une visite de suivi après leur inscription sur LAT ; et (vi) sans aucune donnée manquante sur les comorbidités importantes (diabète, hypertension artérielle, antécédents cardiovasculaires, d’hépatite ou de néoplasie) et sur le poids et la taille au moment de l’inscription sur LAT. Les patients ayant reçu une greffe autre que rénale avant le démarrage de leur insuffisance rénale ainsi que ceux ayant reçu une greffe multiple (rein et un autre organe) étaient exclus de l’analyse. Les patients des régions d’Outre-mer ont également été exclus étant donné leur accès à la transplantation non comparable à celui des patients de la métropole. Les informations de suivi ont été recueillies jusqu’au 22 Octobre 2012, date de l’extraction des données.
Les données recueillies comportaient : (i) les dates de naissance, de premier traitement de sup- pléance, d’inclusion dans le registre, d’inscription sur liste d’attente, de décès, de transplanta- tion et de dernier suivi ; (ii) les données démographiques : âge et sexe du patient, néphropa- thie initiale et groupe sanguin ; et (iii) les données cliniques à l’inscription sur liste d’attente et/ou au cours de l’attente : poids et taille du patient, type de dialyse (hémodialyse ou dialyse péritonéale), comorbidités (diabète, hypertension artérielle, maladie cardiaque ou vasculaire, antécédent d’hépatite ou de néoplasie) et immunisation anti-HLA.
39
Chapitre 2
Notions de base
Sommaire
2.1 Sensibilité et spécificité dépendantes du temps . . . 39 2.2 Valeurs prédictives dépendantes du temps . . . 42 2.3 Courbes ROC dépendantes du temps . . . 44 2.4 Net Reclassification Index (NRI) . . . 45 2.5 Modèles de survie paramétriques à risques proportionnels . . . 46 2.6 Modèle semi-paramétrique de Cox . . . 49 2.7 Modèle de survie relative à risques additifs . . . 49 2.8 Modèle de survie relative à risques multiplicatifs . . . 53
2.1
Sensibilité et spécificité dépendantes du temps
Dans un contexte pronostique, on se pose fréquemment la question suivante : la mesure du marqueur continu, noté X, à un temps t0 permet-elle de pronostiquer le statut du patient à un
temps t (t > t0) ? L’événement considéré dépend du temps et peut ainsi être censuré. Heagerty
(simples proportions) pour prendre en compte ce processus de censure. Les développements sont basés sur un estimateur non-paramétrique de la survie. On note X un marqueur pronostique et c un cut-off de X. On suppose que des valeurs élevées de X sont en faveur de la survenue de l’événement (maladie, décès, etc). Le test pronostique est dit positif si X > c. Soient n la taille de l’échantillon et t le temps de pronostic. On note Ti le délai entre t0 et la survenue de
l’événement étudié et xi la valeur du marqueur pronostique pour le sujet i (i = 1, ..., n). On
pose Cicomme étant le temps de censure. Zi = min(Ti, Ci) représente le temps de suivi, avec δi = 1 si l’événement est observé (Ti ≤ Ci) et δi = 0 en cas de censure (Ti > Ci). D(t) est
l’indicateur dépendant du temps de l’événement avec D(t) = 1 lorsque l’événement a eu lieu avant le temps t (Ti < t) et D(t) = 0 si Ti ≥ t. A partir des travaux d’Heagerty et al. [138],
on définit :
(i)la sensibilité pour un pronostic au temps t comme étant la proportion de patients correctement classés à haut-risque (X > c) parmi les patients qui ont connu l’événement avant le temps t :
se(c, t) = P r(X > c | D(t) = 1) (2.1)
(ii)la spécificité pour un pronostic au temps t qui représente la proportion de patients correcte- ment classés à bas risque (X ≤ c) parmi les patients qui n’ont pas connu l’événement avant le temps t :
sp(c, t) = P r(X ≤ c | D(t) = 0) (2.2)
Ces quantités peuvent simplement être développées à l’aide de la propriété des probabilités conditionnelles : se(c, t) = P r(X > c | T ≤ t) = P r(T ≤ t, X > c)/P r(T ≤ t) = (1 − S(t | X > c)) P r(X > c) / (1 − S(t)) (2.3) sp(c, t) = P r(X ≤ c | T > t) = P r(T > t, X ≤ c) / P r(T > t) = S(t | X ≤ c) P r(X ≤ c) / S(t) (2.4)
Section 2.1 – Sensibilité et spécificité dépendantes du temps 41
avec S(t) qui correspond à la fonction de survie telle que S(t) = P r(T > t) et S(t | X > c) qui représente la fonction de survie dans le groupe où le test pronostique est positif. La méthode d’estimation de S(t) la plus naturelle est celle de Kaplan et Meier [28]. Cependant, au autre estimateur plus valide existe, il s’agit de l’estimateur d’Akritas, obtenu à partir de la survie bivariée [139].
2.1.1
Estimateur de Kaplan-Meier
L’estimateur non-paramétrique de Kaplan-Meier, noté ˆSKM(t), est donné par :
ˆ SKM(t) = Y s∈e,s≤t 1 − P j1{zj = s} δj P j1{zj ≥ s} (2.5)
avec e les temps des événements observés. A partir de l’équation (2.5) et de la fonction de répartition empirique de X, notée ˆGX, on obtient les estimations suivantes de la sensibilité et
de la spécificité pour un pronostic au temps t :
ˆ seKM(c, t) = 1 − ˆSKM(t | X > c) 1 − ˆGX(c) 1 − ˆSKM(t) (2.6) ˆ spKM(c, t) = ˆ SKM(t | X ≤ c) ˆGX(c) ˆ SKM(t) (2.7)
2.1.2
Estimateur d’Akritas
La limite principale de l’estimateur de Kaplan-Meier est qu’il n’assure pas la monotonie de la courbe ROC correspondant au marqueur étudié. L’estimateur d’Akritas a ainsi été proposé pour l’estimation de la fonction de survie bivariée S(c, t) = P r(X > c, T > t). Akritas proposait d’estimer cette probabilité jointe par :
ˆ Sλ(c, t) = 1 n n X i ˆ Sλ(t | X = xi)1{xi ≤ c} (2.8)
avec ˆSλ(t | X = xi) un estimateur de la fonction de survie conditionnelle. Ce dernier est calculé
à partir de la théorie des plus proches voisins et dépend du paramètre λ :
ˆ Sλ(t|X = xi) = Y s∈e,s≤t 1 − P jKλ(Xj, Xi)1{zj = s} δj P jKλ(Xj, Xi)1{zj ≥ s} (2.9)
Kλ(Xj, Xi) étant le noyau des plus proches voisins considérés, il est égal à l’indicatrice sui-
vante : 1{−λn < GˆX(xi) − ˆGX(xj) < λn}. On appelle "voisins de i" les patients j qui
ont une valeur du marqueur X proche de celle de l’individu i. On définit 2λ comme étant la proportion d’individus de l’échantillon à considérer. En reprenant les équations (2.3) et (2.4) et en appliquant le théorème des probabilités totales, la sensibilité et la spécificité peuvent être développées de la manière suivante :
ˆ seλ(c, t) = 1 − ˆGX(c) − ˆSλ(c, t) 1 − ˆSλ(t) (2.10) ˆ spλ(c, t) = 1 − ˆ Sλ(c, t) ˆ Sλ(t) (2.11)
avec ˆSλ(t) = ˆSλ(−∞, t). A l’inverse de l’estimateur de Kaplan-Meier, ces estimations de la
sensibilité et de la spécificité sont respectivement monotone croissante et monotone décrois- sante en fonction de c. Un autre avantage de l’approche bivariée établie par Akritas est que le processus de censure est considéré comme dépendant du marqueur.
2.2
Valeurs prédictives dépendantes du temps
Bien que la sensibilité et la spécificité permettent d’apprécier les capacités pronostiques d’un marqueur, les valeurs prédictives s’avèrent être des indicateurs tout aussi pertinents, notamment pour faciliter l’interprétation clinique et la prise de décision médicale qui en résulte. Les va- leurs prédictives positive et négative dépendantes du temps, notées respectivement P P V (t) et
Section 2.2 – Valeurs prédictives dépendantes du temps 43
groupes définis par le test pronostique (positif si X > c et négatif sinon). La valeur prédic- tive positive correspond à la probabilité qu’un patient considéré à haut risque (X > c) subisse l’événement avant le temps de pronostic t :
P P V (c, t) = P r(D(t) = 1 | X > c) (2.12)
La valeur prédictive négative est la probabilité qu’un patient considéré à bas risque (X ≤ c) ne subisse pas l’événement avant le temps de pronostic t :
N P V (c, t) = P r(D(t) = 0 | X ≤ c) (2.13)
Ces deux indicateurs peuvent également être calculés à partir de la sensibilité et de la spécificité dépendantes du temps : P P V (c, t) = P r(D(t) = 1, X > c) / P r(X > c) = P r(X > c | D(t) = 1) P r(D(t) = 1) P r(D(t) = 1, X > c) + P r(D(t) = 0, X > c) = P r(X > c | D(t) = 1) P r(D(t) = 1) P r(X > c|D(t) = 1) P r(D(t) = 1) + P r(X > c|D(t) = 0) P r(D(t) = 0) = Se(t) P r(D(t) = 1) Se(t) P r(D(t) = 1) + 1 − Sp(t) 1 − P r(D(t) = 1) (2.14) N P V (c, t) = P r(D(t) = 0, X ≤ c)/P r(X ≤ c) = P r(X ≤ c | D(t) = 0) P r(D(t) = 0) P r(D(t) = 0, X ≤ c) + P r(D(t) = 1, X ≤ c) = Sp(t) 1 − P r(D(t) = 1 P r(X ≤ c|D(t) = 0) P r(D(t) = 0) + P r(X ≤ c|D(t) = 1) P r(D(t) = 1) = Sp(t) 1 − P r(D(t) = 1) Sp(t)1 − P r(D(t) = 1) + 1 − Se(t)P r(D(t) = 1) (2.15)
Les équations (2.14) et (2.15) montrent que la principale limite des valeurs prédictives est leur dépendance avec l’incidence cumulée de l’événement étudié. Cela signifie que leurs valeurs peuvent changer dans le cas où le marqueur est appliqué à une population pour laquelle la
fragilité à l’événement est différente de celle de la population d’origine. Cette limite est peu connue dans un contexte pronostique contrairement à la médecine diagnostique.
Nous avons récemment publié un article [37] (annexe B) qui proposait une méthodologie per- mettant aux lecteurs d’interpréter correctement les capacités pronostiques d’un marqueur à par- tir de l’information disponible sur des courbes de survie. Cette approche utilise les équations précédemment décrites.