Radiomarquage

1.2.1 Choix du radioisotope

Il existe deux principales méthodes de marquage en médecine nucléaire : la méthode directe où l’isotope radioactif est fixé au vecteur et la méthode indirecte qui utilise un chélateur

bifonctionnel, capable de lier le ligand et le radioisotope. Dans les deux cas, le protocole de

radiomarquage doit être simple (une ou deux étapes maximum) et rapide (en adéquation avec

la demi-vie du radioisotope utilisé), et une pureté radiochimique supérieure à 90% est visée

et/ou le traitement de tumeurs solides

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La sélection du radioisotope pour le développement d’un radioligand dépend

essentiellement du type de rayonnement, lui-même est fonction de son utilisation. Pour le

diagnostic, les radioisotopes les plus employés émettent des rayonnements gamma (γ) et des positons (β+_{). Les rayonnements γ sont des ondes électromagnétiques très pénétrantes et}

d’énergies très variables (Schibli et Schubiger, 2010) tandis que les β+ _{parcourent quelques µm}

voire quelques mm, et produisent deux photons d’annihiliation de 511 keV chacuns, qui sont

perçus par des détecteurs situées autour du sujet (Griffiths, 2008 ; Treglia et al., 2012). Pour la

thérapie, les rayonnements les plus utilisés sont les électrons (β-) et les particules alpha (α), ces

dernières étant en pleine émergence (Kratochwil et al., 2014 ; Lacoeuille et al., 2018).

La demi-vie d’un radioisotope doit être suffisamment i) longue pour lui permettre d’atteindre sa cible et ii) courte pour ne pas irradier l’organisme et limiter les effets secondaires.

Enfin, ces composés doivent pouvoir être produits à partir d’un réacteur nucléaire, d’un

cyclotron ou d’un générateur, ce dernier permettant d’obtenir un isotope à moindre coût

et/ou le traitement de tumeurs solides

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Nom Abrv. Demi- vie (h) Emission principale Mode de production Chélateur(s) associé(s) Application(s) Modalité d’imagerie

Iode-123 123_{I 13,2 γ Cyclotron SIB, SIPC Diagnostic TEMP}

Tecnécium- 99m 99m_{Tc 6,02 γ} Générateur 99_Mo/99m_Tc HYNIC, MAG3, GGC Diagnostic TEMP Gallium-67 67_{Ga 78,2 γ Cyclotron NOTA, DOTA Diagnostic TEMP}

Iode-120 120_{I 1,4 β}+ _{Cyclotron SIB, SIPC Diagnostic TEP}

Fluor-18 18_{F 1,83 β}+ _{Cyclotron SFB Diagnostic TEP}

Gallium-66 66_{Ga 9,5 β}+ _{Cyclotron NOTA, DOTA Diagnostic TEP}

Gallium-68 68_{Ga 1,13 β}+ Générateur

68_Ge/68_Ga NOTA, DOTA Diagnostic TEP

Cuivre-64 64_{Cu 12,7 β}+ _{; β}- _Cyclotron TETA, DOTA,

NOTA, ATSM

Diagnostic,

thérapie TEP Indium-111 111_{In 67,9 γ ; e}- _{Auger Cyclotron DTPA, DOTA} Diagnostic,

thérapie TEMP Lutécium-177 177_{Lu 160 β}- _{; γ Réacteur DOTA} Thérapie,

diagnostic TEMP Yttrium-90 90_{Y 64,1 β}- Générateur

90_Sr/90_Y DOTA Thérapie TEMP/TEP

Bismuth-212 212_{Bi 1 α ; β}- Générateur

224_Ra/212_Bi DOTA Thérapie TEMP

Bismuth-213 213_{Bi 0,75 α ; β}- _{; γ} Générateur

225_Ac/213_Bi DOTA Thérapie TEMP

Actinium-225 225_{Ac 240 α} Générateur

229_Th/225_Ac DOTA Thérapie n.d.

Tableau 15. Caractéristiques des principaux radioisotopes utilisés et/ou développés en médecine nucléaire. La sélection du radioisotope pour le développement d’un radioligand repose essentiellement

sur le type de rayonnement (en fonction de son utilisation) et sur sa disponibilité (en fonction de son mode de production). ATSM : diacétyl-bis(N(4)-méthylthiosemicarbazone ; DOTA : acide 1,4,7,10- tétraazacyclododécane-1,4,7,10-tétraacétique ; DTPA : acide diéthylène-triamine-penta-acétique ; GGC : Gly-Gly-Cys ; HYNIC : acide hydrazinonicotinique ; MAG3 : mercapto-acétyltriglycine ;

NOTA : acide 1,4,7-triazacyclononane-N,N',N''-triacétique ; SFB : N-succinimidyl-4-[18_{F] ; SIB : N-}

succinimidyl-3-iodobenzoate ; SIPC : N-succinimidyl-5-iodo-3-pyridinecarboxylate ; TEMP : tomographie par émission monophotonique ; TEP : tomographie par émission de positons ; TETA : acide 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane-1,4,8,11-tétraacétique. 225_{Ac : actinium-225 ;} 212/213_{Bis : bismuth-212 ou -213 ;} 64_{Cu : cuivre-64 ;} 66/68_{Ga : gallium-64 ou -68 ;} 68_{Ge : germanium-68 ;} 18_{F : fluor-18 ;} 111_{In : indium-111 ;} 120/123_{I : iode-120 ou -123 ;} 177_{Lu : lutécium-177 ;} 99_{Mo : molybdène_99 ;} 224_{Ra : radium-224 ;} 90_{Sr : strontium-90 ;} 99m_{Tc : tecnécium-99 métastable ;} 229_{Th : thorium-229 ;} 90_{Y : yttrium-90. n.d. : non déterminé.}

et/ou le traitement de tumeurs solides

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1.2.2 Choix du chélateur

Dans la mise au point de radioligands, un chélateur permet de faire le lien (= la

conjugaison) entre le radioisotope sélectionné, l’espaceur (le linker) et le ligand. Sa sélection et

son design sont très importants puisque son incorporation modifie la taille, la charge et le poids

moléculaire du ligand finalement obtenu (Fani et al., 2012b ; Fani et Maecke, 2012). Une

grande variété de chélateurs et de méthodes de conjugaison a été testée au cours de ces dernières

années (Okarvi, 2008 ; Niedermoser et al., 2015). La méthode la plus couramment utilisée,

appelée méthode de post-conjugaison, consiste à greffer le chélateur sur le ligand, puis à

incorporer le radioisotope (Fani et al., 2012b). A ce jour, aucun radioisotope ne remplit toutes

les exigences espérées pour le diagnostic et le traitement de tous les cancers ; ce constat est le

même pour les chélateurs. Ainsi, plusieurs molécules basées sur une structure aliphatique, telles

que le DTPA, ou macrocyclique telles que le DOTA, ont été développées pour être

radiomarquées avec divers radioisotopes, chacun avec leurs avantages et leurs inconvénients

(Fani et al., 2012b ; Fani et Maecke, 2012).

Les chélateurs aliphatiques ont des propriétés cinétiques favorables pour la plupart des

radioisotopes utilisés en clinique (Charron et al., 2016). Les radioligands utilisant le DTPA présentent l’avantage d’être rapidement disponibles (incubation pendant 10 à 15 min) et d’offrir

un rendement très important. Pour autant, leur stabilité thermodynamique pose problème

lorsque leur rétention dans le sang est longue, comme cela a été observé dans le cas du

111_{In-DTPA-OC (Fani et Maecke, 2012). Plusieurs études ont montré la supériorité}

thermodynamique de nouveaux chélateurs cycliques comme le DOTA ou le NOTA, améliorant

ainsi les performances des radioligands greffés sur ces chélateurs (Kwekkeboom et al., 2010 ;

et/ou le traitement de tumeurs solides

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Plus stables que les chélateurs aliphatiques (comme le DTPA), le DOTA et le NOTA

peuvent également chélater un plus large panel de radioisotopes. La lente cinétique de

conjugaison avec les radioisotopes peut être améliorée par chauffage (90°C – 100°C) (Okarvi,

2008). Le DOTA est utilisé en médecine nucléaire avec le 177_{Lu et le} 68_{Ga pour traiter ou mettre}

en évidence la présence de tumeurs, et parmi les traceurs utilisés, figurent le 68Ga-DOTA-TOC

(Morgat et al., 2016) et le 177Lu-DOTA-TATE qui interagissent avec les récepteurs sst2

(Garske-Román et al., 2018).

D’autres types de chélateurs ont été développés, tels que les groupes prosthétiques,

capables de fixer les radioisotopes de faible masse moléculaire comme le 18_{F (Honer et al.,}

2011 ; Liu et al., 2014b ; Niedermoser et al., 2015). Cependant, cette conjugaison nécessite

plusieurs étapes difficiles pour obtenir un radioligand avec un grand rendement et une haute pureté. En effet, le principal défi, avec l’ajout d’un groupement prosthétique sur des analogues

de synthèse, est d’obtenir un site spécifique de radiomarquage sans altérer les fonctionnalités

des chaînes latérales du peptide contenant des amines, des amides ou des acides carboxyliques

qui se trouvent sur la plupart des séquences et qui sont souvent perturbées lors de la conjugaison

(Kostikov et al., 2012 ; Charron et al., 2016). Comme évoqué précédemment, les ligands

marqués au 18F présentent toutefois de meilleures caractéristiques pharmacocinétiques avec une

meilleure perméabilité tissulaire et une rétention plus grande au sein des tumeurs (Niedermoser

et/ou le traitement de tumeurs solides

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