CHAPITRE II : le système urotensinergique
2. Le récepteur de l’urotensine II
2.1 Découverte et structure
Initialement découvert à partir d’extraits de tissus sensoriels de rats (Tal et al., 1995) et
par l’analyse d’une banque de données génomiques (Marchese et al., 1995), le récepteur de l’UII fut respectivement nommé dans le premier cas sensory epithelium neuropeptide-like
receptor (SENR) et dans le second cas GPR14 selon la nomenclature en vigueur des récepteurs
orphelins. Après désorphanisation du GPR14 comme RCPG de l’UII (Ames et al., 1999 ; Liu
et al., 1999 ; Mori et al., 1999 ; Nothacker et al., 1999), ce récepteur fut renommé urotensin-II receptor ou UT par l’Union Internationale de la Pharmacologie de Base et Clinique (IUPHAR)
(Douglas et Ohlstein, 2000).
Appartenant à la classe A des RCPG, l’UT possède à ce titre deux sites de
N-glycosylation dans sa région N-terminale, un motif NLxxxD (où « x » est un résidu
quelconque) dans son DTM2, ainsi qu’un pont disulfure entre les boucles extracellulaires e1 et
e2. La structure de l’UT comporte aussi un motif d’interaction aux protéines G à la jonction du
DTM3 et de la boucle intracellulaire i2, et des sites potentiels de phosphorylation par des PKA,
PKC et glycogen synthetase kinases-3β au niveau des boucles i2 et i3 (Marchese et al., 1995 ;
Tal et al.,1995 ; Proulx et al., 2008). Des séquences présentes dans les DTM 3, 4 et 5 sont responsables de la formation d’une « poche » permettant la liaison du ligand (Sainsily et al.,
2013), et une séquence de localisation nucléaire présente sur la boucle i3 induit l’adressage du
récepteur dans le compartiment nucléaire (Doan et al., 2011) (Fig. 23). Ce processus d’internalisation a été décrit pour plusieurs couples de ligands/récepteurs tels l’AngII/AT1
(Kule et al., 2004), l’ET-1/ETB (Wu-Wong et al., 1995), la vasopressine/V2 (Bowen-Pidgeon
~ 94 ~
Figure 23. Représentation schématique de la structure de l’UT. Les acides aminés représentés en
orange sont les résidus hautement conservés au sein de la classe A des RCPG : deux sites de N-glycosylation dans la partie N-terminale extracellulaire, un motif NLxxxD dans le DTM2, un pont disulfure entre la 1ère et la 2ème boucle extracellulaire e
1 et e2, un motif ERY d’interaction aux protéines
G à la jonction entre le TDM3 et la boucle i2, et un motif NPxxY dans le DTM7. L’UT présente
également des sites de phosphorylation (en vert) et deux motifs polyprolines I et II (en jaune) dans sa portion C-terminale. Une séquence de localisation nucléaire a été identifiée dans la boucle i3 (en rose).
Extrait et adapté de la thèse de Jane-Eileen Joubert (2016). C-term : extrémité C-terminale ; DTM1-7 : domaines transmembranaires 1 à 7 ; e1-3 : boucles extracellulaires 1 à 3 ; i1-3 : boucles
intracellulaires 1 à 3 ; N-term : extrémité N-terminale.
2.2 Localisation du récepteur UT
Se superposant en partie avec ce qui est observé avec l’UII, les ARNm codant l’UT sont
présents à un niveau élevé dans le SNC, notamment dans le tronc cérébral et la moelle épinière
(Totsune et al., 2001 ; Maguire et al., 2008 ; Doan et al., 2011). En fonction des espèces étudiées, l’UT est peu exprimé dans le cortex, l’hippocampe et le thalamus. Il a également été
retrouvé dans les cellules endothéliales des microvaisseaux cérébraux (Spinazzi et al., 2006).
En périphérie, l’UT est fortement exprimé dans le système cardiovasculaire chez
~ 95 ~
2009), les ventricules (Totsune et al., 2001), ou l’aorte thoracique (Leonard et al., 2009). On le
retrouve aussi en grande quantité dans le système endocrinien, en particulier dans les surrénales
(Giuliani et al., 2009), l’hypophyse (Totsune et al., 2001) ou le pancréas (Douglas et al., 2004).
Les reins (Langham et al. 2004), les muscles squelettiques (Maguire et al., 2008) et les cellules
du système immunitaire (Segain et al., 2007) expriment également ce récepteur (Tab. 10).
Tissus Homme Singe Rat Souris
Système nerveux central
Cerveau Nguyen et al., 2012
Clark et al., 2001 ; Jégou et al., 2006 ; Maguire et al., 2008 ; Nguyen et al., 2012
Amygdale Jégou et al., 2006
Bulbe olfactif Gartlon et al., 2001 ;
Jégou et al., 2006
Cortex Maguire et al., 2000 ; Totsune et al., 2001
Gartlon et al., 2001 ; Jégou et al., 2006 ; Maguire et al., 2008 ; Nguyen et al., 2012 Hippocampe Gartlon et al., 2001 ; Jégou et al., 2006 ; Nguyen et al., 2012
Hypothalamus Totsune et al., 2001
Gartlon et al., 2001 ; Lin et al., 2003 ; Jégou et al., 2006 ; Nguyen et al., 2012
Tronc cérébral Totsune et al., 2001
Lin et al., 2003 ; Jégou et al., 2006 ; Zhang et al., 2008 ; Nguyen et al., 2012
Moelle
épinière Totsune et al., 2001
Elshourbagy et al., 2002 ; Nguyen et al., 2012 Gartlon et al., 2001 ; Jégou et al., 2006 ; Maguire et al., 2008 ; Nguyen et al., 2012 Liu et al., 1999 Cervelet Gartlon et al., 2001 ; Jégou et al., 2006 ; Maguire et al., 2008 ; Nguyen et al., 2012 Système cardiovasculaire Cœur Ames et al., 1999 ; Totsune et al., 2003 ; Douglas et al., 2004 Tzanidis et al., 2003 ; Gong et al., 2004 ; Maguire et al., 2008 ; Doan et al., 2011 Liu et al., 1999 ; Elshourbagy et al., 2002
Myocarde Douglas et al., 2002
Oreillettes
Ames et al., 1999 ; Matsushita et al., 2001 ; Totsune et al., 2003 ; Leonard et al., 2009
Elshourbagy et al., 2002 Zhang et al., 2007 ; Hirose et al., 2009 Ventricules Ames et al., 1999 ; Maguire et al., 2000 ; Totsune et al., 2001 Elshourbagy et al., 2002 Johns et al., 2004 ; Zhang et al., 2007c ; Maguire et al., 2008 ; Hirose et al., 2009 Aorte thoracique Ames et al., 1999 ; Matsushita et al., 2001 ; Leonard et al., 2009
Elshourbagy et al., 2002 Maguire et al., 2008 ;
Hirose et al., 2009 Elshourbagy et al., 2002
Artère basilaire
Porras-González et al., 2014
~ 96 ~
Système endocrinien
Hypophyse Totsune et al., 2001 Jégou et al., 2006
Pancréas Ames et al., 1999 ; Douglas et al., 2004 Elshourbagy et al., 2002 ; Nguyen et al., 2012 Nguyen et al., 2012 Elshourbagy et al., 2002
Surrénales
Takahashi et al., 2003 ; Morimoto et al., 2008 ; Giuliani et al., 2009
Nguyen et al., 2012 Albertin et al., 2006 ; Nguyen et al., 2012
Testicules Douglas et al., 2004 Gartlon et al., 2001
Placenta Totsune et al., 2001
Système uro-génital et gastro-intestinal Reins Maguire et al., 2000 ; Matsushita et al., 2001 ; Totsune et al., 2003 ; Langham et al., 2004 Nguyen et al., 2012 Tian et al., 2008 ; Hirose et al., 2009 ; Mori et al., 2009 ; Nguyen et al., 2012 Adebiyi et al., 2014
Vessie Liu et al., 1999 Elshourbagy et al., 2002
Estomac Elshourbagy et al., 2002
Foie
Gartlon et al., 2001 ; Wang et al., 2011 ; Nguyen et al., 2012
Autres tissus
Rate Gartlon et al., 2001
Poumons Kristof et al., 2010 Elshourbagy et al., 2002 Gartlon et al., 2001 ; Nguyen et al., 2012 Muscles squelettiques Douglas et al., 2004 ; Qi et al., 2005 ; Maguire et al., 2008
Nguyen et al., 2012 Maguire et al., 2008 ; Nguyen et al., 2012 Elshourbagy et al., 2002 ; Wang et al., 2009 Cellules immunitaires Bousette et al., 2004 ;
Segain et al., 2007 Segain et al., 2007
Tableau 10. Localisation centrale et périphérique du récepteur UT chez l’Homme, le Singe, le Rat et la Souris. Les ARNm codant l’UT sont présents dans le SNC, plus particulièrement dans le tronc
cérébral et la moelle épinière. En périphérie, l’UT est majoritairement retrouvé dans le système cardiovasculaire et le système endocrinien, où il y exerce de nombreuses activités biologiques. SNC : système nerveux central ; UII : urotensine II ; UT : récepteur urotensinergique.