Rôle vasculaire 

3.4.4.1. Rôle cardiaque 

Chez  la  souris,  le  5‐HT2BR  est  un  des  acteurs  majeurs  du  développement  cardiaque 

comme  le  montre  les  résultats  obtenus  lors  de  l’utilisation  d’antagonistes  (Choi  et  al.,  1997).  Ce  rôle  fondamental  dans  le  développement  cardiaque  précoce  a  été  confirmé  définitivement  par  l’inactivation  génétique  du  récepteur  (Nebigil  et  al.,  2000).  La  délétion du récepteur provoque la mort in utero par malformations cardiaques chez 25 à 

30 % des embryons. Les embryons 5‐HT2B‐/‐ décédés sont caractérisés par l’absence de 

trabécule septo‐marginale, ce qui témoigne d’un défaut de prolifération et de migration  des  cellules  trabéculaires  affectant  ainsi  l’organisation  des  sarcomères.  Il  s’ensuit  une  deuxième phase de létalité pendant la première semaine de vie conduisant à la mort de  30 % des souriceaux nouveaux‐nés. Ils présentent une dilatation cardiaque causée par  des  défauts  de  contractilité  et  des  malformations  structurales  au  niveau  des  jonctions  entre  cardiomyocytes.  Ceci  aboutit  à  l’hypoplasie  des  ventricules  dont  les  parois  sont  très  amincies  (Nebigil  et  al.,  2000).  Les  souris  adultes  invalidées  présentent  une  dilatation ventriculaire et une diminution de la fonction systolique sans modification de  la  fréquence  cardiaque,  de  la  pression  artérielle  ni  d’anomalie  du  développement  valvulaire. Ceci laisse à penser que le récepteur ne contribue pas physiologiquement au  développement de ces paramètres à l’état basal. En outre, la surexpression du récepteur 

5‐HT2B chez  la  souris  au  niveau  des  cardiomyocytes  conduit  à  une  cardiomyopathie 

hypertrophique  compensée,  associée  à  une  prolifération  des  mitochondries  (Nebigil,  2003),  ce  qui  est  compatible  avec  le  couplage  au  NO  qui  contrôle  le  nombre  de  mitochondries (Nisoli et al., 2003). 

Des données récentes permettent d’impliquer le récepteur 5‐HT2B dans l’étiopathogénie 

de  certaines  pathologies  cardiaques  comme  les  cardiomyopathies  et  notamment  dans  l’hypertrophie cardiaque. L’invalidation génétique ou pharmacologique du récepteur 5‐

d’isoprénaline  mimant  in  vivo  une  stimulation  adrénergique  (Jaffré  et  al.,  2004).  Le  récepteur est également capable de réguler la production de cytokines hypertrophiques  (IL‐1β, IL‐6 et TNF‐α) produites par les fibroblastes cardiaques.  

Cette absence d’hypertrophie chez les souris invalidées serait due en réalité non pas à  l’absence du récepteur sur les cardiomyocytes mais à son absence sur des cellules non  cardiomyocytaires  (ex :  fibroblastes  cardiaques).  En  effet,  l’invalidation  génétique  sélective du récepteur sur la population de cardiomyocytes ne conduit pas à l’apparition  d’une  hypertrophie  induite  par  l’isoprénaline  (Jaffré  et  al.,  2009).  Cette  étude  a  également  mis  en  évidence  une  surexpression  du  récepteur  sur  des  biopsies  ventriculaires  de  patients  souffrant  d’insuffisance  cardiaque  chronique,  surexpression  corrélée  avec  les  taux  plasmatique  de  cytokines  (IL‐6,  TGF‐β)  et  de  noradrénaline.  L’inhibition  de  la  production  de  ces  cytokines  hypertrophique  est  bloquées  par  le  5‐

HT2BR in vitro et in vivo mais ce couplage permet in vitro de prévenir la libération de ces 

cytokines  par  les  fibroblastes  même  en  absence  de  5‐HT,  suggérant  un  rôle  entre  ce 

récepteur  et  les  récepteurs  AT1‐R  et  β2‐AR.  De  plus,  la  libération  des  cytokines 

hypertrophiques induite par la 5‐HT est inhibée par l’utilisation d’un antagoniste sélectif  du récepteur AT‐1. Ceci passe par un mécanisme de transinhibition entre les récepteurs  5‐HT2BR et l’AT1‐R. 

Alors  que  dans  les  cardiomyopathies  dilatées  humaines,  le  rôle  du  récepteur  5‐HT2B 

émerge  progressivement,  son  rôle  dans  l’hyperplasie  valvulaire  avec  fibrose  et/ou  régurgitation est plus qu’établi. Les lésions histologiques de l’atteinte valvulaire qui ont  été  observées  chez  certains  patients  atteints  de  tumeurs  carcinoïdes  (Robiolio  et  al.,  1995) sont identiques à celles des patients ayant reçu des dérivés de l’ergot de seigle ou  amphétaminiques (ex dérivés anorexigène type fenfluramine) dont leurs catabolites ont 

pu être identifiés comme des agonistes du récepteur 5‐HT2B (Fitzgerald et al., 2000). La 

sélectivité  de  ces  dérivés  comme  la  norfenfluramine  (Ki  ≈  30  nM)  pour  le  récepteur 

explique  la  fibroplasie  observée  chez  l’homme.  Il  s’avère  que  le  récepteur  est  très 

exprimé  au  niveau  des  valves  cardiaques.  La  pathologie  valvulaire  5‐HT2B  induite  se 

Figure 21. Mécanisme moléculaire proposé dans l’apparition de valvulopathies induites par le 

récepteur 5‐HT2B (d’après Roth, 2007). A la suite de l’activation du récepteur par des dérivés de 

l’ergot  de  seigle  (pergolide,  methysergide,  cabergoline)  ou  des  dérivés  de  la  fenfluramine,  différents  effecteurs  cellulaires  vont  être  mobilisés  pour  aboutir  in  fine  à  la  prolifération  cellulaire des cellules valvulaires à l’origine de l’apparition de la maladie. 

3.4.4.2. Rôle neurovasculaire : migraine 

Des  modifications  des  taux  circulants  de  sérotonine  et  de  ses  métabolites  ont  été  observé au cours des crises de migraine. Les traitements de fond ont longtemps utilisés  des  molécules  à  fort  tropisme  sérotoninergique  comme  la  dihydroergotamine.  Leur  action  repose  sur  l’antagonisme  des  récepteurs  5‐HT2B  et  5‐HT2C (Schaerlinger  et  al., 

plaide en faveur d’un rôle important du récepteur 5‐HT2B dans la migraine. La douleur 

associée aux crises de migraine est causée par l’excitation  d’une des branches du nerf 

trijumeau au niveau des vaisseaux méningés. Il a été retrouvé de l’ARNm du récepteur 5‐

HT2B  à  ce  niveau  et  le  récepteur  induit  la  relaxation  des  vaisseaux  cérébraux  par  la 

libération  de  monoxyde  d’azote  (NO),  responsable  de  la  dilatation  des  vaisseaux  cérébraux avec activation concomitante des fibres trigéminovasculaires (Schmuck et al.,  1996). Le blocage du récepteur inhibe l’extravasation plasmatique induite par le m‐CPP  chez  le  cochon  d’Inde  (Johnson  et  al.,  2003).  De  plus,  le  gène  HTR2B  a  été  proposé  comme facteur de susceptibilité à la migraine (Corominas et al., 2010). 

3.4.4.3. Hypertension artérielle systémique 

Alors  que  la  contraction  de  l’aorte  après  traitement  par  la  5‐HT  est  médiée  par  le  5‐ HT2AR chez le rat normotensif, elle passe sous le contrôle du 5‐HT2A et du 5‐HT2B chez le 

rat  hypertensif  (Watts  et  al.,  1996).  L’étude  in  vivo  dans  le  modèle  DOCA­salt  de  rats  hypertendus  (diète  salée  associée  à  une  perfusion  continue  de  désoxycortisone)  a 

confirmé le rôle du récepteur 5‐HT2B. L’utilisation d’antagoniste (LY‐272015) a permis 

de réduire la pression artérielle des animaux les plus hypertendus. En fait, la diminution 

n’est visible qu’ à partir de la 3ème _{semaine d’induction de l’hypertension, l’antagoniste} 

étant sans effet dans la phase précoce de l’hypertension et provoquant à l’opposé chez  les rats normotensifs une augmentation légère mais significative de la pression artérielle 

(Watts et al., 1999). Un rôle différent du récepteur 5‐HT2B est donc à envisager selon sa 

localisation  vasculaire  (artères  de  moyens  ou  grands  calibres).  L’augmentation  de 

l’expression du récepteur 5‐HT2B durant le développement de l’hypertension induite par 

la  desoxycorticostérone  pourrait  expliquer  l’implication  tardive  du  récepteur  dans  la  réponse hypertensive (pour revue voir Watts et al., 2011).  

De plus, le modèle de rat hypertensifs traités à la N(ω)‐nitro‐L‐arginine (inhibiteur des  NO  synthases)  entraîne  une  modification  de  la  réponse  à  la  5‐HT  semblable  à  celle  observée  dans  le  modèle  DOCA‐salt  associé  à  une  augmentation  de  l’expression  du 

récepteur 5‐HT2B (Russell, 2002).  

3.4.4.4. Rôle dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) 

Le rôle du récepteur 5‐HT2B dans l’hypertension artérielle pulmonaire sera évoqué dans