Rôle de l’apoE sur le développement des lésions d’athérosclérose

La perte de fonction de l’apoE chez la souris et l’homme est associée avec à un profil lipoprotéique pro-athérogène. Dans de nombreux modèles, l’apoE a donc été surexprimée résultant la plupart du temps à une protection contre la formation des lésions d’athérosclérose. Une des principales techniques consiste à injecter un adénovirus recombinant contenant l’apoE humaine. L’injection d’apoE via un vecteur dans les souris Apoe^-/- permet de normaliser les lipides et le profil lipoprotéique dans les souris Apoe^-/-. Le cholestérol total ainsi que les VLDL, IDL, LDL sont diminués et les HDL sont augmentées permettant la diminution des lésions d’athérosclérose (Kashyap, Santamarinafojo et al. 1995).

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L’équipe de Rader montre également que l’expression hépatique d’apoE3 chez les souris Apoe^-/- réduit le cholestérol et permet la régression rapide des lésions préexistantes

(Tsukamoto, Tangirala et al. 1999)(Figure 22).

Dans les souris LDLr^-/-, l’injection d’un vecteur contenant l’apoE3 n’affecte pas le cholestérol total tout en ayant un effet athéro-protecteur (Tsukamoto, Tangirala et al. 2000). Cette étude montre que l’expression d’apoE hépatique est nécessaire dans le cas d’une déficience du LDLr pour faire de la clairance des lipoprotéines via le LRP. En revanche, la capacité de diminuer l’athérosclérose est conservée.

I.Zanotti et coll. ont mis en évidence un autre rôle athéro-protecteur de l’apoE par le transfert in vivo de macrophages péritonéaux Apoe^-/- vs Apoe^+/+. En effet, il démontre que l’apoE sécrétée par le macrophage permet le retour inverse du cholestérol (RCT) par sa capacité à stimuler l’efflux du cholestérol (Zanotti, Pedrelli et al.).

De plus, il a été montré que l’accumulation cellulaire en cholestérol conduit à la surexpression des gènes cibles de LXR dont l’apoE, ABCA1 et ABCG1, principales protéines impliquées dans l’élimination des pools cellulaires de cholestérol (Yvan-Charvet, Wang et al. 2010).

Une étude réalisée sur des souris transgéniques exprimant l’apoE humaine spécifiquement au niveau des macrophages montre que l’apoE dérivée du macrophage seule, permet une réduction du cholestérol ainsi qu’une réduction des lésions, même chez des souris hypercholestérolémiques Apoe^-/- (Bellosta, Mahley et al. 1995).

Les études de transplantation ont permis l’investigation du rôle de l’apoE produite spécifiquement par les cellules dérivées de la moelle osseuse. MF.Linton, W.Boisvert et M.Van Eck ont également étudié le rôle de l’apoE produite par le macrophage sur le cholestérol et l’athérosclérose. Dans ces trois études, la moelle osseuse de souris WT (Apoe^+/+) est transférée à des souris Apoe^-/-. L’apport d’apoE par le macrophage permet de diminuer la taille des lésions d’athérosclérose. Les auteurs ont également observé une augmentation de la clairance des lipoprotéines par les cellules parenchymateuses du foie, accompagnée d’une diminution du cholestérol. La cholestérolémie est diminuée de manière dose-dépendante de l’expression d’apoE (Linton, Atkinson et al. 1995) (Boisvert, Spangenberg et al. 1995) (Van Eck, Herijgers et al. 1997).

86 Figure 22 : Impact de l’apoE sur le métabolisme du cholestérol/des lipoprotéines

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Inversement, lorsque l’on transfert de la moelle osseuse de souris Apoe^-/- dans des souris Apoe^+/+, on observe une augmentation des lésions d’athérosclérose mais pas d’effet sur la cholestérolémie (Fazio, Babaev et al. 1997). En plus de son rôle athéro-protecteur par sa capacité à faire de l’efflux, l’apoE produite par le macrophage, seule, est capable de faire de la clairance des lipoprotéines en présence de LDLR et LRP.

Dans les souris déficientes à la fois en LDLR et en apoE, le transfert de cellules de la moelle osseuse de souris apoE^+/+ ne permet pas de normaliser le profil lipidique. Donc dans le cas d’une déficience en LDLR, l’apoE du macrophage seule ne permet pas la clairance des lipoprotéines. L’apoE hépatique est nécessaire pour la clairance des lipoprotéines par le LRP

(Linton, Hasty et al. 1998) (Fazio, Babaev et al. 2002).

En conclusion, le LDLR permet une clairance efficace des lipoprotéines contenant l’apoE même en l’absence d’apoE produite par les hépatocytes. Cependant, l’endocytose des lipoprotéines par le LRP est dépendante de l’apoE produite par les hépatocytes. L’hypothèse des auteurs est que l’apoE produite par les hépatocytes agit sur la conformation du LRP et augmente sa capacité à fixer les lipoprotéines.

Après transplantation d’une souris Apoe^-/- avec de la moelle osseuse WT (Apoe^+/+), l’expression d’apoE peut être quantifiée dans les lésions d’athérosclérose suggérant que les monocytes/macrophages peuvent véhiculer l’expression d’apoE dans la plaque.

Un autre modèle d’étude de l’apoE a été développé, les souris Apoe hypomorphique (souris HypoE). Ces souris expriment entre 2 et 5 % d’apoE dans tous les tissus par rapport aux souris WT (Apoe^+/+) mais ont un profil lipoprotéique similaire aux souris WT (Apoe^+/+). Dans ces souris HypoE, environ 70 % du cholestérol plasmatique est associé aux HDL. Ceci suggère que seulement 2 à 5 % d’apoE est nécessaire pour la clairance des lipoprotéines avec un régime normal (Chow diet) (Raffai and Weisgraber 2002).

Lorsque les souris HypoE sont nourries avec un régime riche en gras, elles développent des lésions importantes qu’il est possible de faire régresser, soit par un changement de régime soit en rétablissant l’expression normale d’apoE (Raffai, Loeb et al. 2005).

Le croisement de ces souris HypoE avec des souris LysM Cre permet de restaurer 37% du taux normal d’apoE seulement au niveau des macrophages.

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Cette expression d’apoE spécifique des macrophages augmente le pool d’apoE plasmatique surtout sous HFD notamment par les cellules de Kupffer et réduit la concentration de cholestérol plasmatique et la taille des lésions. L’apoE sécrétée par les macrophages se distribue surtout sur les VLDL et LDL permettant leur clairance (Gaudreault, Kumar et al. 2012).

Toutes ces études montrent un rôle athéroprotecteur de l’apoE, qu’elle soit sécrétée par les hépatocytes ou les macrophages. Les mécanismes potentiels favorisant l’athéroprotection sont l’efflux de cholestérol des cellules, le RCT ainsi que la clairance des lipoprotéines. En revanche, il semble que d’autres mécanismes soient impliqués indépendamment du métabolisme lipoprotéique.