Rôle des autres cytokines dans la PR

Comme nous l’avons vu précédemment, à chaque phase de la PR, à côté du TNF-α, différentes cytokines sont sécrétées par différents types cellulaires et jouent un rôle important dans le développent de la pathologie (Venkatesha et al., 2015).

Bien que l’étiologie précise des maladies autoimmunes ne soit pas connue, il est généralement admis qu’un déséquilibre de la balance cytokinique joue un rôle majeur dans la pathogenèse de ces maladies. Dans la PR, on observe un déséquilibre en faveur des cytokines pro-inflammatoires. Ces cytokines sont produites principalement par les cellules Th1 et Th17. Les

produisent de l’IL-17A, du TNF-α et de l’IL-6. Les cellules Th2 secrètent des cytokines anti-inflammatoires : l’IL-4, l’IL-10, l’IL-13 ou encore l’IL-15. Néanmoins, dans le cas de la PR, la sécrétion par les Th2 ne compense pas la production de cytokines pro-inflammatoires, d’où le déséquilibre cytokinique.

La première cytokine décrite comme étant impliquée dans la pathogenèse de la PR a été

l’interleukine-1 (IL-1). Cette cytokine a été identifiée par différentes équipes utilisant des méthodes de dosages biologiques différents (Dayer, 2002). La culture de synoviocytes

humains avec l’IL-1 induit la stimulation des chondrocytes. Ces dernières produisent à leur tour de la MMP-1 et de la PGE2 (Dayer et al., 1979). L’IL-1 comprend l’IL-1α, responsable

de l’inflammation locale et l’IL-1β, sécrétée principalement par les monocytes/macrophages et qui a une action à plus grande distance (Dinarello, 1996). Des études menées sur des modèles expérimentaux ont mis en évidence le rôle prépondérant de l’IL-1 dans la destruction articulaire. Ainsi, des injections intra-articulaires d’IL-1 induisent une inflammation de la synoviale, une infiltration de leucocytes dans la cavité articulaire et la membrane synoviale,

ainsi qu’une déplétion des protéoglycanes (Loo and Berg, 1990). De plus, chez le lapin, une surexpression d’IL-1β via l’utilisation d’adénovirus, entraîne le développement d’une arthrite chez ces animaux (Ghivizzani et al., 1997). A l’inverse, les études bloquant l’IL-1β dans plusieurs modèles expérimentaux d’arthrite ont montré une diminution de la sévérité de la maladie (van den Berg, 2001).

L’antagoniste du récepteur de l’IL-1, IL-1Ra, est un inhibiteur naturel de l’IL-1β capable d’inhiber la résorption osseuse et la production de PGE2 induite par l’IL-1 (Seckinger et al., 1990). Par la suite, un autre membre de la famille de l’IL-1 a été découvert, l’IL-18.

L’injection d’IL-18 à des souris DBA/1 dans le modèle d’arthrite au collagène induit le développement d’arthrites sévères avec des érosions (Gracie et al., 1999).

Hormis le rôle majeur du TNF-α et de l’IL-1β dans le processus inflammatoire de la PR, il

existe d’autres cytokines très impliquées dans la maladie : l’IL-17, une cytokine pro-inflammatoire produite par les lymphocytes Th17. Plusieurs études ont mis en évidence la

présence de forte quantité d’ARNm de l’IL-17 au niveau des articulations des patients (Moran et al., 2009). L’IL-17 favorise la sécrétion d’IL-6, d’IL-8, d’IL-21, de TNF-α et de PGE2 (Peck and Mellins, 2009).

Au cours de la PR, l’IL-17 joue un rôle important dans le processus d’angiogénèse. En effet, cette cytokine stimule les synoviocytes fibroblastique (FLS) pour produire du VEGF. De plus, l’IL-17 induit l’expression de cyclooxygenase-2 (COX-2) par les synoviocytes, ce qui induit

l’augmentation de PGE2 observée au cours de l’inflammation. Dans certaines études, une

surexpression locale d’IL-17 augmente la vascularisation. In vitro, cette cytokine favorise la formation des vaisseaux sanguins en matrigel (Pickens et al., 2010). Dans le modèle d’AEC, il

a été montré que la surexpression d’IL-17 entraîne une destruction articulaire, montrant in

vivo un rôle de l’IL-17 dans l’érosion osseuse. Le blocage de l’IL-17 par des anticorps

monoclonaux a montré la contribution de cette cytokine dans le processus inflammatoire destructeur (Chabaud et al., 2000). La production d’IL-23 par les cellules dendritiques et les

macrophages activés entraîne la production d’IL-17, suggérant un rôle de l’IL-23 dans la régulation de l’IL-17 (Lubberts et al., 2005).

Une autre cytokine est aussi très impliquée dans la pathogenèse de la PR et exerce également une activité pro-inflammatoire : le vascular endothelial growth factor (VEGF). Le rôle de cette cytokine sera détaillé dans la prochaine partie du manuscrit.

Pour contrebalancer les effets délétères des cytokines pro-inflammatoires, la présence de cytokines anti-inflammatoires comme l’IL-4, l’IL-13 ou l’IL-10 ainsi que les inhibiteurs naturels des cytokines pro-inflammatoires, tels que l’IL-1Ra, est nécessaire (van de Loo and

van den Berg, 2002) La surexpression locale d’IL-10 entraîne une amélioration de l’AEC (Saidenberg-Kermanac’h et al., 2003). L’IL-10 est préférentiellement produite par les cellules

T régulatrices, tout comme l’IL-35 (appartenant à la famille de l’IL-12) qui montre également des propriétés suppressives dans le modèle d’AEC (Niedbala et al., 2007). D’autres cytokines de la superfamille de l’IL-1 (IL-33), de la superfamille de l’IL-2 (IL-15 et IL-21) jouent également un rôle plus ou moins bien défini dans la PR.

IV. Place de l’angiogenèse dans la PR

Le phénomène d’angiogenèse, ou la formation de néo-vaisseaux, est important dans plusieurs pathologies telles que la rétinopathie, le psoriasis, la croissance tumorale et la PR. La croissance de nouveaux vaisseaux sanguins contribue probablement à l’infiltration de la membrane synoviale, la prolifération cellulaire et la formation de pannus synovial.

Le processus d’angiogenèse est régulé par des facteurs pro- et anti-angiogéniques. Ces médiateurs comprennent les cytokines, les chémokines, les facteurs de croissance, les

molécules d’adhésion, les protéinases et les composés de la matrice extracellulaires (Szekanecz and Koch, 2001).