Rôle de tau dans l’assemblage des microtubules
La protéine tau a plusieurs rôles au sein des neurones. Le long des axones et dans les dendrites, elle régule l’assemblage des microtubules (Figure 14), ce qui modifie l’organisation du cytosquelette (Feinstein and Wilson 2005; E.-M. Mandelkow and Mandelkow 2012). Sa liaison aux microtubules se fait via ses séquences répétées (Himmler et al. 1989), le long des microtubules, à des localisations distinctes (Breuzard et al. 2013). Selon des études de cryo-EM et de RMN, les séquences R1, R2 et R3 de tau constituent l’interface principale entre les deux protéines (Kadavath et al. 2015; Kellogg et al. 2018). Récemment, une étude de RPE, en accord avec ce modèle, a montré que l’interaction entre la protéine tau et la tubuline met en jeu les cystéines des deux protéines via un échange de leurs fonctions thiol (Martinho et al. 2018). En ce qui concerne sa partie N-terminale, il a été montré qu’elle régule l’espacement entre les microtubules in vivo (Chen et al. 1992; Rosenberg et al. 2008). Par ce processus de régulation de la formation des microtubules, tau est impliquée dans l’élongation et la maturation des neurones. Une étude a montré qu’un knock-out chez le rat empêchait aux neurones de former leurs dendrites et leurs axones (Caceres and Kosik 1990). A l’inverse, lorsque la protéine tau est surexprimée dans des cellules non neuronales, ces dernières peuvent développer des axones et des dendrites, ce qui montre l’implication de tau dans l’apparition de ces structures caractéristiques des neurones (Knops et al. 1991).
Cependant, les raisons de sa localisation au niveau des axones sont encore débattues. Plusieurs études proposent un modèle selon lequel tau est transporté par les microtubules grâce à des mécanismes mettant en jeu des moteurs moléculaires tels que la kinésine (Utton et al. 2005; Falzone et al. 2009; Scholz and Mandelkow 2014). D’autre part, une étude de 2011 soupçonne un tout autre modèle, selon lequel un système de filtres situé à la base de l’axone empêcherait la protéine tau de pénétrer dans le soma des neurones (Xiaoyu Li et al. 2011). Récemment, une étude montre que la localisation de tau dans les axones n’est pas due à sa fixation aux microtubules (Iwata et al. 2019). Plus étonnant, l’interaction entre les microtubules et la protéine tau favoriserait même sa localisation dans le soma et dans les dendrites. A l’heure actuelle, il n’y a donc pas de consensus sur la raison de la localisation de tau au niveau des axones.
31
Figure 14 : Récapitulatif des fonctions de tau dans le neurone. La dynéine est représentée en vert, tandis que tau est représentée en orange. La protéine tau joue un rôle dans la maturation des neurones en favorisant l’apparition des dendrites, alors que
dans les axones elle fait compétition avec la dynéine et régule le transport axonal. Tau se localise également au noyau en cas de stress cellulaire afin de protéger l’ADN.
32
Rôle de tau dans le transport axonal
La protéine tau est aussi impliquée dans le transport axonal (Figure 14). En se liant sur les microtubules, elle interfère avec le transport effectué par la dynéine et la kinésine en créant une compétition pour la fixation à la tubuline (Stamer et al. 2002; Dixit et al. 2008). Aussi, tau régule le transport axonal en interagissant avec des partenaires de la kinésine et de la dynéine. Elle lie la kinase GSK3β qui phosphoryle la kinésine (Kanaan and Al 2011), et interagit avec la dynactine qui facilite la fixation de la dynéine sur les microtubules (Figure 15) (Magnani et al. 2007). De plus, il a été montré que des mutations du gène de tau chez la souris, notamment la mutation de la proline 301, influe sur le transport axonal (Ittner et al. 2008; Bull et al. 2012; Mellone et al. 2013; Rodríguez-Martín et al. 2016), ce qui met en évidence l’importance de tau dans le transport axonal in vivo.
Figure 15 : Mode d’action de tau sur le transport axonal (adaptée de Combs et al. 2019). La protéine tau interagit avec GSK3β, ce qui va indirectement favoriser la fixation de la dynéine sur les microtubules. D’autre part, la protéine tau régule également le transport
33
Rôle de tau dans la protection de l’ADN
Enfin, tau se localise dans le noyau des cellules neuronales et de certaines cellules non-neuronales (Figure 14) (Loomis et al. 1990). Elle protégerait l’ADN et l’ARN des dommages induits par un stress thermique ou oxydatif dans la cellule (Hua and He 2003; Wei et al. 2008; Violet et al. 2014). Dans ce contexte de stress cellulaire, elle se fixerait au niveau des séquences péri-centromériques de l’ADN afin de réguler sa compaction (Sjöberg et al. 2006).
Il a été montré que l’interaction tau-ADN est réversible, et dépend du nombre de phosphorylations sur la protéine (Lu et al. 2013; Camero, Benítez, Cuadros, et al. 2014). Tau a pour rôle d’ouvrir le double brin d’ADN, avec un mode d’action similaire à celui d’une histone, en se liant sur un simple brin (Camero, Benítez, Barrantes, et al. 2014). Concernant la spécificité de l’interaction, elle se produirait préférentiellement au niveau de courtes séquences AT-riches de l’ADN (environ 13 paires de bases) et du MTBD de la protéine tau, avec l’implication des séquences riches en prolines (Figure 16) (Wei et al. 2008) :
Figure 16 : Liaison de la protéine tau à l’ADN (adaptée de Wei et al. 2008). La principale interface d’interaction se trouve au niveau de la zone riche en proline, ainsi que du
MTBD.
En contexte pathologique, tau perd ses fonctions physiologiques et se retrouve impliquée dans diverses maladies.
34