RÉTROSPECTIVE DE L’ANCIENNE FORMULE D’ETHIONAL®

I-1.1. Formule de la forme dragéifiée:

Les résultats de l’analyse de l’ancienne formule ont montré qu’elle est composée de 21 matières premières différentes, dont 7 pour le noyau. On remarque très bien qu’il y a énormément de composants qui y sont représentés. Cela constitue un inconvénient sur plusieurs plans, entre autres :

- Sur le plan analytique : plus il y a de matières premières, plus il y a d’analyses à faire. Cela représente un grand risque d’interférences entre les composants lors opérations d’identification et de dosage d’un des éléments du comprimé.

- Sur le plan de la mise en forme : le nombre élevé de matières multiplie les risques tels que l’oublie d’un ingrédient, ce qui rendrait le produit non conforme.

- Sur le plan de la formulation : cela pourrait constituer un frein pour la stabilité du produit à cause d’éventuelles interactions entre différents composants.

- Sur la plan financier : plus il y a de composants, plus le coût du produit est élevé (il est vrai que certaines matières coûtent plus que d’autres).

L’idéal, aujourd’hui, serait d’avoir une formule aussi simple que possible, constituée du principe actif et du minimum nécessaire d’excipients qui compléteront les défauts qui limitent l’utilisation du principe actif tel quel en tant que médicament.

Les études à mener sur l’ancienne formule porteront principalement sur le noyau.

I-1.2. Schéma de fabrication :

Dans le souci de rendre la présentation plus claire et plus légère, le schéma de fabrication a été présenté en deux parties à savoir le schéma de fabrication du noyau et le schéma de l’enrobage. Si le schéma de fabrication des noyaux est assez classique et semblable au schéma de fabrication de comprimés nus par voie de granulation humide, le schéma de l’enrobage a

montré toute la complexité de cette opération notamment à cause du nombre élevé d’ingrédients nécessaires, du nombre d’étapes de l’opération, du temps nécessaire.

Il est claire que la dragéification comporte énormément d’étapes. Par conséquent on remarque un nombre élevé de produits intermédiaires qui doivent faire l’objet d’un contrôle de qualité avant de passer d’une étape à une autre. Sur le plan industriel, cette situation retarde énormément la cadence de production puisqu’il faudra à chaque fois attendre les résultats du laboratoire de contrôle de qualité qui, seul, est habilité à autoriser le passage d’une étape de production à une autre, en fonction desdits résultats. D’un autre côté, il faut remarquer que la dragéification est l‘opération finale de fabrication des noyaux (mis à part les conditionnements), et tout incident qui y survient peut causer la perte du lot en fabrication. Cette situation est un handicap pour la reproductibilité des lots puisque nombre d’étapes de l’opération de dragéification sont exécutées manuellement. Cet état de choses constitue donc une source supplémentaire de stress pour le fabricant.

L’analyse des dossiers de lot nous a permis de relever que la durée moyenne de fabrication d’un lot d’ETHIONAL® 250 mg Dragées est de 1 mois, alors qu’elle est en moyenne d’environ 7 à 10 jours pour les comprimés pelliculés. Le passage aux comprimés pelliculés permettra donc de gagner énormément de temps par rapport à la durée de fabrication ; ceci devient important dans le cas où on est appelé à répondre à une urgence ou en cas de commande d’un grand nombre de lots.

I-1.3. Contrôles pharmacotechniques sur les noyaux :

Les principaux paramètres pharmacotechniques ont été contrôlés sur les noyaux de l’ancienne formule :

- le test d’uniformité de poids,

- le test de la résistance à la rupture diamétrale, - le diamètre des noyaux,

- le test de friabilité, - le test de désagrégation.

Ces contrôles, menés sur les quatre derniers lots commerciaux, ont donné des résultats conformes aux exigences de la Pharmacopée.

L’objectif de ces contrôles est de diagnostiquer les défauts qui doivent faire objet de correction.

I-1.3.1. Uniformité de poids des noyaux :

Cet essai a permis de juger la qualité de la formule (en matière de coulabilité), du schéma de fabrication, et du matériel utilisé pour la compression (la presse rotative MR20). S’il est vrai que les résultats furent conformes à la Pharmacopée, ils semblent par ailleurs perfectibles, nous pouvons songer de les améliorer afin d’avoir des comprimés très homogènes du point de vu du poids ; ce qui revient donc à une amélioration de la formule (paramètres de coulabilité/fluidité : lubrifiants) et éventuellement de la machine de compression. Donc l’étude de l’uniformité de poids a permis de suspecter une première piste de modification : amélioration de la fluidité de la poudre à comprimer.

I-1.3.2. Uniformité de diamètre des noyaux :

L’objectif principal de cette étude fut d’apprécier l’élasticité du comprimé formé. Le diamètre moyen mesuré est de 11,02mm avec un coefficient moyen de variation de 0,36%. La compression ayant été effectuée sur une presse équipée de poinçons de diamètre 11 mm, ces résultats témoignent du caractère non (ou très faiblement) élastique des comprimés formés.

I-1.3.3. Résistance à la rupture diamétrale des noyaux :

Il s’agit d’un contrôle dont l’interprétation des résultats est relativement complexe, puisque la Pharmacopée ne précise aucune valeur en guise de norme à respecter. Toutefois, c’est un paramètre important à connaître parce qu’il est intimement lié à d’autres paramètres (friabilité, temps de désagrégation) avec lesquels il constitue le témoin de la cohésion entre les particules de la poudre à comprimer.

L’étude statistique de la distribution des duretés a montré que les comprimés contrôlés ne sont pas assez homogènes puisque la moyenne des coefficients de variation dans la série est

de 16,37%. Ceci pourrait être lié à une homogénéité insuffisante de la poudre à comprimer (distribution du liant) ou un défaut au niveau de l’équipement utilisé pour la compression.

I-1.3.4. La friabilité :

C’est l’un des paramètres les plus critiques à prendre en compte dans cette étude rétrospective. La valeur moyenne mesurée du taux de friabilité varie, selon les lots, de 0,3% à 0,52%, avec une moyenne globale de 0,43% sur les quatre lots. Ces résultats sont conformes aux exigences de la Pharmacopée. Ils sont très acceptables pour les dragées, puisque l’enrobage est capable de masquer certaines imperfections d’aspect qui peuvent être liées à l’usure due à la friabilité. Certes la valeur de 0,43 est conforme vis-à-vis de la Pharmacopée, mais il faudra noter que la future formule doit être un comprimé pelliculé, et pour cela cette valeur peut être jugée relativement élevée. Dans la formulation des comprimés pelliculés, nous pouvons être plus exigeant sur la valeur maximale acceptable de friabilité, ceci dans le but d’éviter toute imperfection d’aspect pouvant découler de l’usure des comprimés au cours du pelliculage puisque le pelliculage masque moins les usures par rapport à la dragéification. L’intérêt d’une friabilité faible est d’assurer une bonne résistance des noyaux face aux différentes manipulations dont ils feront l’objet après la compression, ceci afin d’éviter toute perte de masse (donc de PA) et toute dégradation pouvant affecter l’aspect, la forme et la texture des noyaux.

L’étude de la friabilité a permis de noter que l’amélioration de la cohésion des particules de poudre à comprimer devra faire partie des principaux objectifs des tentatives de formulation.

I-1.3.5. Temps de désagrégation :

Comme il a été expliqué plus haut, il s’agit d’un des principaux paramètres à considérer. Il est lié aux deux précédents paramètres.

La valeur moyenne mesurée, qui est de 6 minutes environ, est conforme à la Pharmacopée. Les résultats qui viennent d’être décrits ont permis de dégager sommairement les objectifs qui doivent être recherchés au cours de la future tentative de formulation des noyaux : il s’agira donc d’augmenter la compactibilité de la poudre à comprimer tout en veillant à garder un temps de désagrégation à un niveau convenablement bas.

I-1.4. Étude rétrospective des autres produits enrobés :

Dans le souci de conforter les hypothèses qui découlent de cette étude rétrospective de l’ancienne formule d’ETHIONAL®, il s’est avéré judicieux d’élargir l’étude à d’autres produits enrobés. Cette étude porta sur les paramètres pharmacotechniques, mais aussi sur les compositions qualitatives et quantitatives, et enfin sur les procédés de fabrication de chaque produit enrobé choisi pour l’étude. Les résultats qui en seront issus devraient alors servir dans une étude comparative avec ceux obtenus pour l’ancienne formule d’ETHIONAL®. Cette comparaison devrait aider à la définition du niveau des principaux paramètres de la nouvelle formule. Ce devra être d’une des principales sources de données pour le choix des formules qualitatives et quantitatives qui seront optimisées et validées.

Les résultats de cette étude rétrospective des autres produits enrobés a permis de sortir les valeurs moyennes suivantes :

I-1.4.1. Poids moyen des comprimés :

Pour le même diamètre de poinçons, le poids moyen des autres comprimés enrobés varie de 430 mg à 788 mg, selon le produit considéré. Ces valeurs sont largement supérieures à celle de l’ancienne formule d’ETHIONAL®, qui est de 365 mg. Il est vrai que cette constatation ne justifie pas à elle seule une nécessité de d’augmenter le poids moyen dans la nouvelle formule à proposer. Mais lorsque nous ajoutons à cela la volonté d’avoir des comprimés biconvexes ayant un rayon de courbure adéquat pour un enrobage optimal, nous nous confortons dans l’idée d’une souhaitable augmentation du poids moyen des noyaux à formuler. En plus de cela l’augmentation du poids des noyaux permettrait de baisser la proportion (pourcentage) de l’éthionamide dans les noyaux. Notons que l’éthionamide est un principe actif particulièrement difficile à comprimer à cause du faible pouvoir cohésif de ses particules. Les résultats de cette étude de poids moyen suggèrent qu’il pourra y avoir augmentation de certains excipients sans d’inquiéter d’un poids moyens trop élevé.

I-1.4.2. Dureté des noyaux :

Effectivement la dureté des noyaux de l’ancienne formule (2,47 à 8,47 Kp) est faible par rapport à celle mesurée sur les autres produits enrobés (9,03 à 16,47 Kp). Cela témoigne du bien fondé d’une formulation allant dans le sens de l’augmentation de la dureté. Cette propriété est généralement apportée par l’ajout d’un liant dont le pouvoir liant doit être choisi et la quantité devrait être issue d’une étude d’optimisation.

I-1.4.3. La friabilité :

La moyenne des friabilités mesurée sur les autres produits enrobés est de 0,19% alors qu’elle est de 0,4%. Nous pourrions donc songer à une tentative de baisse de friabilité pour la nouvelle formule à proposer. L’idéal serait d’avoir une friabilité nulle avec un temps de délitement très faible, mais il s’est avéré que les excipients qui tendent à baisser la friabilité prolongent, en contrepartie, le temps de délitement des noyaux. Le but sera donc choir un excipient à une quantité suffisante pour trouver le juste milieu.

I-1.4.4. Le temps de désagrégation :

Sa valeur moyenne est de 13 minutes contre 5 minutes pour l’ancienne formule d’ETHIONAL®. Puisque cette dernière valeur est parfaite, nous pourrons donc nous permettre plus librement de promouvoir une augmentation de la cohésion des particules de poudre à comprimer (augmentation de la dureté et baisse de la friabilité), sachant bien que cela engendrera de facto un prolongement du temps de délitement. L’objectif dans ce cas sera donc de choisir un (des) délitant(s) idéal (aux) et un schéma de fabrication convenable afin de garder le temps de désagrégation le plus bas possible dans les limites autorisées par la Pharmacopée.

Récapitulons : L’étude rétrospective de l’ancienne formule (ETHIONAL® 250mg Dragées) nous a permis d’une part, de s’assurer que les produits respectent les exigences de la Pharmacopée/cahier des charges, et d’autre part de connaître la formule dans son entièreté (composition, procédé de fabrication, paramètres pharmacotechniques). Ces données peuvent

donc nous donner des pistes sur les types de modification à engager afin d’aboutir à une nouvelle formule.

De là, nous voilà donc éclairés sur les principaux objectifs de notre mission de formulation. Il s’agira essentiellement de :

- remplacer la dragéification par un pelliculage gastrorésistant, - augmenter la taille (poids) du noyau,

- améliorer la dureté, la friabilité, l’aspect organoleptique, et l’uniformité de poids des noyaux,

Les modifications vont concerner la composition qualitative et quantitative, le procédé de fabrication, ainsi que certains paramètres de référence. Toutefois, avant d’en dire plus sur les modifications à envisager, nous allons nous atteler à une étude rétrospective des autres produits enrobés qui sont actuellement produits et commercialisés par le laboratoire hôte de notre étude. Les résultats issus de cette étude serviront à faire une comparaison avec ceux de l’ancienne formule.

I-2. DISCUSSION SUR L’ÉTUDE DES PARAMÈTRES

PHARMACOTECHNIQUES DES AUTRES PRODUITS