LES LOCAUX :

I-1. PRÉSENTATION DES LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES

GALENICA

Les Laboratoires Pharmaceutiques GALENICA est une société anonyme crée en 1978, elle constitue aujourd’hui l’un des piliers de l’industrie pharmaceutique marocaine (capacité globale de fabrication de l’ordre de 50 millions d’unités). GALENICA est spécialisé dans le développement, la fabrication, la promotion et la vente de médicaments génériques pour le marché marocain mais aussi pour des marchés étrangers. GALENICA étudie et développe en permanence les futurs médicaments appelés à devenir des génériques, on y développe non seulement des médicaments dits OTC, mais aussi de nombreuses spécialités soumises à ordonnance dans les domaines de la gastro-entérologie, infectiologie, métabolisme, cardiologie…

Le site de production où nous avons mené notre travail, fut inauguré en 2008. Il s’agit d’un site moderne et très bien équipé, en accord avec les standards internationaux. Les infrastructures du site industriel reposent sur une unité couvrant 20 000 m ² répartis comme suit : Production [Service des Formes sèches (3500m²), Service des β-lactamines (2000m²), Service des Formes liquides et pâteuses (2200 m²)], le Laboratoire de Contrôle Qualité (700m²), le Service Assurance Qualité (500m²), le Service Technique (2500m²), le Magasin des matières premières et le Magasin des produits finis (8000m²), les Vestiaires (600m²).

Le service de développement est composé de deux unités : « l’unité analytique » et « l’unité des essais galéniques » (disposant d’une salle dédiée au niveau de chaque service de production avec du matériel adapté aux petites quantités). Les locaux de fabrication sont conformes aux dernières normes et exigences réglementaires relatives à la fabrication des médicaments (GMP et BPF Edition 2012).

I-2. LES LOCAUX UTILISÉS POUR LE DÉVELOPPEMENT

PHARMACEUTIQUE :

Tous les locaux du site furent construits dans le respect des Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments à usage humain (BPF). Les locaux que nous avons utilisés pour le développement pharmaceutique peuvent être organisés en trois unités.

I-2.1. L’unité des essais analytiques :

Il s’agit d’une unité du service de développement, consacrée aux études analytiques (du princeps et du générique) s’inscrivant dans le cadre du développement, en vue de constituer le dossier technique du nouveau médicament. Conformes aux exigences des Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL) et de Fabrication (BPF), les locaux de l’unité analytique comprennent une grande salle munie de paillasses, de lavabos et d’éviers, de tables, d’armoires de stockage, de réfrigérateurs….

I-2.2. L’unité des essais galéniques :

Localisée au niveau des services de production, il s’agit d’ateliers de surface convenable dédiés exclusivement aux essais galéniques. On en distingue un au niveau de chaque service de production, en fonction de la forme pharmaceutique en cours de développement (forme sèche ordinaire, liquide, pâteuse, effervescente, bêta-lactamine). Respectant également les dispositions des BPF, ces locaux sont équipés de matériels de production de taille relativement modeste, plus adaptés aux essais de modeste taille. Toutefois, il est à noter que les étapes de compression et d’enrobage ont été exécutées dans des ateliers équipés réservés à la production de routine.

I-2.3. Le laboratoire de contrôle de qualité (LCQ) :

La totalité des contrôles analytiques que nous avons effectués au cours de ce travail ont eu lieu au niveau du Laboratoire de Contrôle de Qualité (LCQ), indépendant par rapport aux services de Production, et en accord avec les normes des BPF et BPL. Le LCQ est doté de deux services analytiques : le service d’Analyses physico-chimiques et le service d’Analyses Microbiologiques. Le service d’analyses physicochimiques est composé de : une salle de pesées, une salle d’analyse par HPLC et Infrarouge, une salle d’analyse par CPG, une salle centrale (munie de paillasses, lavabos, hottes, armoires à réactifs, réfrigérateurs….) pour les préparations et autres titrations volumétriques, une salle d’appareils de titration-identification-contrôles pharmacotechniques, une salle de verreries…

Précisons que les locaux sont alimentés en eau purifiée ; tous les ateliers sont équipés de capteurs métrologiques indiquant la température, la pression et l’humidité dans chaque enceinte.

II- MATÉRIELS

Les matériels que nous avons utilisés au cours de ce travail sont qualifiés et les protocoles de leur utilisation sont validés, en accord avec les normes de la Pharmacopée. Ces matériels peuvent être classés en trois catégories : les matériels de formulation et de production

galénique, les matériels de contrôle pharmacotechnique, et les matériels de contrôle analytique.

II-1. LES MATÉRIELS DE FORMULATION GALÉNIQUE :

Certains d’entre eux ont des dimensions réduites, adaptées à la fabrication des lots de taille modeste (lots essais) et sont dédiés aux opérations de développement. Par contre d’autres sont communs, de taille standard, non dédiés, utilisés aussi bien pour le développement que pour la production de routine. Les principales machines utilisées sont présentées dans le tableau VI.

Tableau VI : Les principaux matériels utilisés dans les mises en forme galénique.

Nom/ Marque Fabricant/Pays Rôle Conditions d’utilisation

Mélangeur-malaxeur planétaire

COLLETTE™, modèle MP 45

COLLETTE Mélangeage à sec/ malaxage de matières pulvérulentes.

BPF,

Choix de la vitesse de travail (V1 à V4) Granulateur rotatif LB BOHLE, Type BTS 200 L.B. BOHLE GmbH/ Allemagne Division granulaire de la masse de poudre mouillée après malaxage. BPF Étuve de séchage Chariot et plateaux - Séchage de produits

(poudre) humide étalés sur des plateaux inox montés sur chariots.

BPF, Étalement (épaisseur de la couche), Paramétrage de la température et de la durée de séchage Granulateur oscillant FREWITT, Modèle MG627, Grille n°1,5

FREWITT/ Suisse Calibrage à sec des grains BPF Machine à comprimer rotative FROGERAIS, type MR20 FROGERAIS/ France

Compression pour les essais des formules 1 et 2.

BPF,

Réglage du poids unitaire du comprimé, de la force de compression, de la vitesse de compression. Machine à comprimer rotative KORSCH KORSCH AG/ Allemagne Compression de l’essai de la formule 3 et du lot pilote de validation BPF,

Réglage du poids unitaire du comprimé, de la force de compression, de la vitesse de compression. Mélangeur (Agitateur) mécanique à hélices - Préparation du liquide d’enrobage BPF, Turbine enrobeuse NR COTA 39 A (Pompe péristaltique, Tuyauterie, Cuve du liquide d’enrobage) N.R. INDUSTRIES Co.,LTD

Enrobage des comprimés BPF,

Température de l’air : entrant=80°C, sortant=54°C. T° turbine : 54°C

Vitesse rotation turbine : 4trs/min au démarrage puis augmentation progressive jusqu’à 6trs/min.

Débit : 9 ml/min Pression : 1.4 kg/cm²

II-2. LES MATÉRIELS DE CONTRÔLE PHARMACOTECHNIQUE : Il s’agit de matériels décrits par la Pharmacopée pour les contrôles des paramètres pharmacotechniques de chacune des formules issues des différents essais. Ces matériels sont qualifiés et les protocoles validés, comme l’exige la Pharmacopée. Les principaux appareils utilisés sont présentées dans le tableau VII suivant.

Tableau VII: Les principaux matériels utilisés dans le contrôle pharmacotechnique des différentes formules.

Nom/ Marque Fabricant/Pays Rôle Conditions d’utilisation

Duromètre ERWEKA TBH-220D

ERWEKA/Allemagne Mesure du diamètre et de la résistance à la rupture diamétrale des comprimés.

BPF,

Mode de mesure : 1, Vitesse : 2,3mm/sec

Friabilimètre ERWEKA TAR 220.

ERWEKA/Allemagne Essai de friabilité des noyaux

BPF,

100 tours à une vitesse de 25 tours/min

Dissolumètre ERWEKA DT6R

ERWEKA/Allemagne Essai de libération du P.A. BPF, T° du bain : 37°C Vol. de solution: 750ml. Balance analytique METTLER TOLEDO MS105 METTLER-TOLEDO AG/Suisse

Mesure de poids et analyse statistique (Uniformité du poids) Bonnes pratiques de pesage Agitateur FRITSCH Tamis FRITSCH FRITSCH GMBH/ Allemagne Détermination du profil granulométrique de la poudre par la méthode des tamis BPF, Régime permanent Amplitude des secousses:2 mm Balance METTLER TOLEDO PM30 METTLER-TOLEDO AG/Suisse

Mesure de poids dans la détermination du profil granulométrique de la poudre par la méthode des tamis

Bonnes pratiques de pesage

Désagrégomètre ERWEKA ZT322

ERWEKA/Allemagne Essai de désagrégation des comprimés. Température du bain : 37°C. Pied à coulisse numérique MITUTOYO, Modèle ABSOLUTE DIGIMATIC

MITUTOYO/Japon Mesure des dimensions des comprimés (nus et enrobés).

BPL, Protocole d’utilisation

II-3. LES MATÉRIELS D’ANALYSES PHYSICOCHIMIQUES :

Tout comme dans les cas précédents, les matériels utilisés pour les analyses physico-chimiques des formulations sont qualifiés et leurs protocoles d’utilisation validés, en conformité avec la Pharmacopée. Les principaux appareils utilisés sont présentés dans le tableau VIII.

Tableau VIII: les principaux matériels utilisés dans le contrôle physico-chimique des différentes formules.

Nom/ Marque Fabricant/Pays Rôle ^Conditions d’utilisation Spectrophotomètre UV Visible Lambda 20 PERKIN ELMER PERKIN ELMER/USA

Mesure de l’absorbance dans l’essai du P.A dans les comprimés enrobés.

BPL, Protocole d’utilisation λmax = 290 nm. Cuve en quartz, Trajet optique 1cm ; Blanc = Méthanol.

Appareil de titration par Karl Fisher : TITRANDO 809

METROHM AG/ Suisse

Titration de l’eau dans une poudre par la méthode de Karl Fisher BPL, Protocole d’utilisation Dessiccateur à Infrarouge METTLER TOLEDO METTLER-TOLEDO AG/Suisse Détermination du taux d’humidité dans une poudre par la méthode de perte à la dessiccation. BPL, Protocole d’utilisation Balance analytique METTLER TOLEDO MS105 METTLER-TOLEDO AG/Suisse

Mesure de poids et analyse statistique (Uniformité du poids) Bonnes pratiques de pesage Agitateurs magnétiques - Homogénéisation de solutions BPL, Protocole d’utilisation

Agitateurs Vortex - Homogénéisation de

solutions

-

pH-mètre - Préparation de solutions

tampon BPL, Protocole d’utilisation Homogénéisateur ultrasonique FRITSCH

FRITSCH/Allemagne Homogénéisation, dégazage, dispersion, accélération de dissolution/désagrégation de particules en suspensions.

Autres : Béchers, Fioles jaugées, Erlenmeyers, Pipettes, Pissettes, Mortiers et pilons, Entonnoirs, Filtres en papier, Tubes à essai, flacons bouteilles de laboratoire, papier buvard, Spatules métalliques, Parafilm …

II-4. MATIÈRES PREMIÈRES ET RÉACTIFS UTILISÉS

Tableau IX: les principaux réactifs et matières premières utilisés dans les contrôles physicochimiques des différentes formules.

Produit Pays/

Fournisseur

Rôle

Éthionamide base - Principe actif : préparation des gammes

d’étalonnage, de FPR et de PAS dans la validation. Méthanol Allemagne Solvant pour l’essai d’uniformité de teneur et la

validation de la méthode d’identification et de dosage de l’éthionamide dans la nouvelle formule. Solvant pour l’essai de libération du principe actif. Acide chlorhydrique Allemagne Solution pour le test de gastro-résistance.

Potassium dihydrogène orthophosphate (KH2PO4)

Allemagne Préparation du tampon pH 6.8 pour le test d’entérosolubilité, et le test de libération du P.A. Préparation de la gamme d’étalonnage de l’éthionamide dans le test d’entérosolubilité et la validation de la méthode d’identification et de dosage de l’éthionamide dans la nouvelle formule. Di-Sodium hydrogène

orthophosphate

Allemagne Préparation du tampon pH 6.8 pour le test d’entérosolubilité, et le test de libération du P.A. Préparation de la gamme d’étalonnage de l’éthionamide dans le test d’entérosolubilité et la validation de la méthode d’identification et de dosage de l’éthionamide dans la nouvelle formule. Eau purifiée (H2O) Production

interne

Solvant de dilution dans la préparation de réactifs, Solvant pour les tests pharmacotechniques.

Excipients utilisés dans la préparation du placébo pour la validation de la méthode d’identification et de dosage de l’éthionamide dans la nouvelle formule :

Éthionamide, Cellulose microcristalline (AVICEL PH102®), Amidon de maïs prégélatinisé (PRIMOJEL®), Amidon de maïs, PVP 90, Lactose DCL15, Dioxyde de silice colloïdal (AEROSIL 200®), Stéarate de magnésium, Acryl-EZE Orange®, Colorant jaune orangé S.

III- MÉTHODOLOGIE DE DÉVELOPPEMENT PHARMACEUTIQUE DE