4.2 Détection de signaux dans l’Échantillon Généraliste des Bénéficiaires
4.2.6 Résultats de la détection avec les approches basées sur la sequence
sequence symmetry analysis
On présente uniquement les résultats obtenus avec le paramétrage appelé m3-o dans le tableau 4.2 : les fenêtres d’observations ont une durée de trois mois et sont définies comme des fenêtres glissantes sur un mois. Les résultats des autres paramétrages sont présentés en annexe dans les tableaux C.2 et C.3. Pour le paramétrage m3-o, le nombre de fenêtres d’observations considérées était de 82. En moyenne, il y avait 14 expositions médicamenteuses différentes considérées par fenêtre d’observation. Sur toute la période d’étude, toutes fenêtres d’observation confondues, il y avaient en moyenne 4 séquences à considérer par exposition médicamenteuse. Au total, 117 médicaments différents furent considérés sur toutes ces périodes, dont deux étaient des témoins positifs et 10 des témoins négatifs selon DILIrank.
L’approche par intervalle de confiance exact n’a généré aucun signal. Seule l’approche basée sur des intervalles de confiance construits par bootstrap a détecté un vrai positif sur les deux identifiables parmi ses 17 signaux générés.
Le tableau C.2 en annexe présente pour les autres paramétrages que m3-o le nombre de fenêtres d’observation considérées, le nombre moyen de médicaments par fenêtre et le
Approches Nombre de Nombre de Vrais positifs Faux positifs
signaux signaux à
statut connu n PPV Sensibilité n FDP Spécificité
(%) (%) (%) (%)
IC exact 0 0 0 NA 0,00 0 NA 100,00
IC bootstrap 17 1 1 100,00 50,00 0 0,00 100,00
Tableau 4.4 – Résultats de la détection de signaux pour les approches basées sur la
se-quence symmetry analysis pour le paramétrage m3-o. 117 expositions médicamenteuses diffé-rentes étaient considérées pour ce paramétrage, dont 10 étaient des témoins négatifs et 2 des témoins positifs selon l’ensemble de référence DILIrank.
PPV : Valeur Prédictive Positive
FDP : Proportion de Fausses Découvertes
nombre moyen de séquences par médicament toutes fenêtres d’observations confondues. Il présente aussi le nombre de médicaments différents considérés au total par paramétrage, ainsi que les nombres de vrais et faux positifs parmi ces médicaments. Plus la durée des fenêtres d’observation augmente, plus le nombre de médicaments différents augmente, ainsi que le nombre de médicaments considérés par fenêtre et le nombre de séquences par médicament. Pour tous les paramétrages, le nombre de témoins positifs selon DILIrank parmi les médicaments considérés était inférieur au nombre de témoins négatifs.
Les résultats obtenus en termes de détection pour les paramétrages présentés dans le tableau 4.2 sont présentés dans le tableau C.3. L’approche basée sur l’intervalle de confiance exact de l’adjusted sequence ratio n’a jamais généré de signal. L’approche basée sur l’intervalle de confiance calculé par bootstrap a généré un plus grand nombre de signaux quand les fenêtres d’observation étaient définies à la façon de fenêtres glissantes. Dès que cette approche a généré des signaux à statut connu selon DILIrank, le nombre de vrais et le nombre de faux positifs détectés étaient sensiblement équivalents. Ainsi, cette approche a montré des FDP supérieures à 60% et des valeurs de sensibilité autour de 30%.
4.2.7 Discussion
Nous avons mis en œuvre des méthodes de détection de signaux basées respectivement sur le case-crossover et la sequence symmetry analysis. Nous avons fait varier un certain nombre de paramètres dans la mise en œuvre de nos approches. Un effort important de mise en forme des données de l’EGB a été fait, avec en particulier le filtrage des indications liées à l’évènement d’intérêt à partir de la base experte SIDER.
témoins influence le nombre de signaux générés. L’approche basée sur l’AIC a généré plus de signaux que celle basée sur le BIC. Ce résultat n’est pas surprenant. L’AIC est un cri-tère adapté à des fins de prédiction, et a ainsi tendance à sélectionner des modèles moins parcimonieux que le BIC. L’approche univariée a généré un nombre de signaux intermé-diaire. Les trois méthodes de détection ont montré dans l’ensemble des performances assez décevantes en termes de fausses découvertes. Dans la majorité des paramétrages, toutes les approches mises en œuvre ont détecté plus de faux positifs que de vrais positifs, ce qui s’est particulièrement vérifié pour les paramétrages où les périodes d’observation étaient de 90 jours (paramétrage 7 et 8).
En regardant plus en détail les résultats obtenus avec le paramétrage 3 du
case-crossover, on peut tenter d’émettre quelques hypothèses sur les signaux générés. Le signal
généré par cco-univ, cco-aic et cco-bic correspond au phloroglucinol, un antispasmodique utilisé, entre autres, dans la prise en charge des coliques hépatiques. Son statut d’associa-tion avec DILI n’est pas renseigné dans DILIrank, mais au vu de son indicad’associa-tion on peut raisonnablement penser qu’il s’agit d’un biais protopathique : le médicament est initié à cause de symptômes précurseurs de la maladie. Un des faux positifs, détecté par cco-aic est l’hydroxyzine. Il s’agit d’un anxiolytique qui peut être utilisé dans la prémédication aux anesthésies générales. Ainsi, en supposant qu’une partie des séjours hospitaliers à partir desquels nous avons défini une DILI aient donné lieu à un acte de chirurgie, on peut comprendre la forte consommation de ce médicament avant la survenue de l’EI.
Pour la détection basée sur la sequence symmetry analysis, on constate également que le paramétrage de cette méthode influence fortement les résultats. Comme le nombre de fe-nêtres d’observation est plus important quand on décide de les définir de manière glissante, on observe mécaniquement un plus grand nombre de signaux générés par les approches dans ces situations. Des fenêtres d’observation plus étendues permettent d’augmenter le nombre de séquences observées et donc d’augmenter aussi potentiellement le nombre de signaux générés. La méthode de détection basée sur les intervalles de confiance obtenus par bootstrap est celle qui a généré le plus de signaux. L’approche basée sur les intervalles de confiance exacts a généré un seul signal pour le paramétrage m12-o. Dans l’ensemble, les méthodes basées sur la SSA ont montré des performances décevantes pour la détection, en détectant autant de vrais positifs que de faux positifs.
Les performances de toutes ces approches ont été évaluées à partir des signaux à sta-tut connus de l’ensemble de référence DILIrank. Très peu des signaux générés par ces méthodes avaient un statut connu. Ces faibles effectifs étaient dus aux restrictions impor-tantes de l’ensemble de référence DILIrank induites par la mise en forme des données. En particulier, le nombre de témoins positifs présents parmi les médicaments considérés était bien inférieur au nombre de témoins négatifs.
Nous avons choisi ici d’implémenter des méthodes de détection basées sur le
case-crossover et non sur la série de cas comme cela a été initialement fait dans l’étude de
l’OMOP publiée en 2013. Une des hypothèses de validité de la série de cas consiste à considérer que la probabilité d’être exposé à un médicament ne doit pas être modifiée par la survenue d’un évènement indésirable (Whitaker et al., 2009). Cette hypothèse nous a semblé particulièrement forte, ce qui nous a motivée à envisager le case-crossover, une autre méthode auto-contrôlée qui ne s’intéresse qu’à la période de temps antérieure à la survenue de la première occurrence d’un EI. Plusieurs études nous ont confortée dans ce choix. Lors de la mise en œuvre de la série de cas, elles considéraient uniquement la première occurrence de l’évènement d’intérêt (Zhou et al., 2018) ou ont trouvé que le meilleur paramétrage de cette méthode était celui qui ne considère que la première survenue de l’EI d’intérêt (Thurin et al., 2020). Tout comme la série de cas, le
case-crossover permet de gérer la confusion qui ne varie pas au cours du temps. En revanche,
bien que certaines précautions puissent être prises dans le paramétrage de cette méthode, le case-crossover est par conception sensible à la confusion dépendante du temps comme par exemple les tendances de prescription. Comme la période cas est toujours postérieure à la période contrôle, la méthode sera positivement biaisée si la fréquence globale de prescription augmente avec le temps. Afin de remédier à cela, Suissa (1995) a développé le design du case-time-control qui considère des témoins appariés au cas du case-crossover pour mesurer l’effet de tendance dans ce groupe.
Les résultats obtenus à l’issue des différentes détections sont difficiles à interpréter. Bien que l’évènement DILI soit fréquemment notifié dans les données de notifications, et malgré la taille de l’EGB, les effectifs des cas incidents de DILI sont faibles. Cela s’explique en partie par le fait que l’on considère ici la survenue d’EI graves puisque requérant une hospitalisation. Ces faibles effectifs de cas implique un manque de puissance qui pourrait
expliquer le nombre relativement faible de signaux générés par certaines approches. Ces faibles effectifs impliquent également une restriction de l’ensemble de signaux de réfé-rence considéré. Ainsi, peu de signaux générés par une méthode sont pris en compte dans l’évaluation de ses performances. De plus, on observe un déséquilibre entre le nombre de témoins positifs et négatifs présents, en faveur de ces derniers. Il est alors difficile de statuer sur les performances en termes de sensibilité des méthodes testées. En plus de ces considérations liées à un manque de puissance, on constate que certaines fausses dé-couvertes peuvent s’expliquer par leur indication, et ce malgré un filtre des médicaments indiqués dans le traitement de l’évènement d’intérêt opéré à l’aide de la base de données SIDER.
Initialement, nous avions songé à mettre en œuvre une méthode de détection de si-gnaux basée sur l’exploitation conjointe des détections dans l’EGB d’une part, et dans la BNPV d’autre part. Notre idée était de combiner les p-valeurs obtenues avec l’approche cco-univ dans l’EGB avec celle obtenues avec les approches basées sur le score de propen-sion dans la BNPV, d’après la méthode proposée par Li et al. (2015). Au vu des résultats obtenus dans ce travail, cette stratégie ne nous a pas semblé appropriée. Nous avons alors envisagé une autre stratégie dans l’exploitation de l’EGB pour la détection de signaux en pharmacovigilance : exploiter l’information de l’exposition médicamenteuse d’une po-pulation témoin issue de l’EGB complétée par celle des cas de la base des notifications française.