Plusieurs développements aux travaux présentés ici sont envisageables. L’étude de si-mulations réalisée dans le troisième chapitre a mis en évidence que pour certaines des méthodes proposées reposant sur le score de propension en grande dimension, une cor-rection de tests multiples ne permettait pas d’assurer un contrôle sur le False Discovery
Rate. Ces résultats surprenants constituent une première piste d’investigation envisagée
Une autre perspective autour des méthodes de détection basées sur le PS en grande dimension présentée en section 2.7 est de compléter l’évaluation des différentes méthodes d’estimation via le calcul de mesures d’équilibre. D’autres travaux peuvent être menés autour de la meilleure prise en compte de cette notion d’équilibre induit par les scores de propension. Imai et Ratkovic (2014) ont proposé une méthode d’estimation du score qui repose sur l’équilibre qu’il peut induire chez les variables observées : le covariate balancing
propensity score. A notre connaissance cette approche n’a pas été mise en œuvre dans le
cadre de la grande dimension, ni dans celui de la pharmacovigilance. Cette méthode serait un compétiteur intéressant pour les autres approches d’estimation du score que nous avons testées ici. Récemment, Li et al. (2018) ont proposé une nouvelle pondération sur le score de propension, les overlap weights, et ont montré que ces poids possèdent de bonnes propriétés en termes d’équilibre induits sur les variables observées dans la pseudo population qui découlent de cette pondération. Dans un autre travail, Li et al. (2019) ont également mis en évidence les bonnes performances de cette pondération comparées à celles de l’IPTW pour l’estimation de l’effet du traitement sur la réponse d’intérêt. Ils définissent dans ce même travail une forme explicite de l’estimateur de la variance de l’effet traitement avec cette pondération.
Tout au long de cette thèse, nous avons eu recours au critère BIC pour choisir la pénalité λ pour le lasso. Nous avons choisi de calculer le BIC à partir des modèles de régression classiques, constitués des variables sélectionnées par le lasso, pour différentes valeurs de pénalité. Les méthodes de détection de signaux basées sur ce critère nous ont donné satisfaction. Une extension de ce travail pourrait être de comparer les performances de cette méthode à une approche qui repose sur le calcul du BIC obtenu à partir de la vraisemblance pénalisée. Une possibilité serait même de considérer une forme de combi-naison de ces deux approches. Hastie et al. (2009) ont proposé une version simplifiée du
relaxed lasso initialement introduit par Meinshausen (2007) en définissant l’estimateur
b
βrelax comme une combinaison linéaire de l’estimateur obtenu avec le lasso pour un λk
donné et celui obtenu par maximisation de la vraisemblance du modèle non pénalisé com-prenant les variables actives associées à λk. Ainsi, en faisant varier le paramètre de cette combinaison linéaire on pourrait imaginer comparer les différences dans les sélections de variables obtenues avec ces BIC « différents ». Enfin, on pourrait étendre ce travail par
une comparaison avec d’autres variations autour du BIC qui ont été proposées dans le cadre de la régression lasso comme l’extended BIC (Chen et Chen, 2008), le modified
BIC (Wang et al., 2009) ou encore le high-dimensional BIC (Wang et Zhu, 2011). Pour
ce qui est du cadre spécifique de l’adaptive lasso, on pourra également considérer le critère de l’Extended Regularized Information Criterion proposé par Hui et al. (2015).
Une publication que nous avons trouvée tardivement au cours de ce travail de thèse a également attiré notre attention. Il s’agit des travaux de Shortreed et Ertefaie (2017) autour de l’outcome-adaptive lasso. Cette méthode permet de « fusionner » les champs méthodologiques abordés dans les chapitres 2 et 3 de cette thèse. Ainsi, Shortreed et Ertefaie (2017) proposent de construire un score de propension à partir d’un lasso adaptatif. Les poids adaptatifs sont déterminés à partir des coefficients de régression obtenus par maximum de vraisemblance dans la régression de la réponse d’intérêt par rapport à l’ensemble des variables observées et du traitement considéré. L’objectif de cette méthode est de favoriser dans la sélection des variables à inclure dans le modèle d’estimation du PS les variables qui sont associées à la réponse d’intérêt, comme cela est recommandé dans la littérature (Brookhart et al., 2006). Le paramètre λ est choisi selon une mesure d’équilibre, la weighted Average Standard Mean Difference, faisant intervenir la pondération IPTW. Mettre en œuvre cette méthode avec les enseignements tirés de notre travail serait intéressant et potentiellement prometteur. Ainsi, la pondération IPTW résultant en des poids instables dans notre situation, pourrait être remplacée par les
matching weights ou les overlap weights. Enfin, plutôt que des poids adaptatifs déterminés
à partir des estimations obtenues par maximum de vraisemblance, on pourra utiliser les poids proposés dans le chapitre 3.
Le travail présenté dans le chapitre 4 de ce manuscrit à mis en évidence la difficulté de l’utilisation des bases médico-administratives pour la pharmacovigilance dans certaines situations. Pour l’évènement indésirable que nous avons considéré, on peut incriminer la relative faible taille des données de l’EGB. Plus généralement, exploiter ces bases de don-nées reste une tâche ardue, à cause des biais auxquelles elles sont soumises. En particulier, une analyse préliminaire des signaux générés sur l’EGB laisse à penser que ces signaux sont dus à des bais d’indications ou des biais protopathiques. Ni les méthodes mises en
œuvre, pourtant pertinentes d’après la littérature, ni le filtre des indications avec la base de données SIDER n’ont a priori permis de pallier entièrement ces biais. Pour se pronon-cer sur les réelles performances des méthodes implémentées, il faudrait évaluer les signaux qui n’étaient pas présents dans l’ensemble de référence considéré. Ainsi, que ce soit pour identifier au mieux les biais à l’œuvre ou pour évaluer pleinement les performances des méthodes, il est de notre point de vue primordial d’impliquer une certaine expertise dans la détection sur les bases médico-administratives. Par exemple, on pourrait envisager de solliciter des experts pharmacologues pour évaluer les signaux générés, ou effectuer une recherche dans la littérature, éventuellement de manière automatisée à l’aide d’algorithme de text mining comme cela a été proposé par Avillach et al. (2013).
A l’heure actuelle, aucun système de surveillance ne repose sur des bases médico-administratives pour la pharmacovigilance en routine. Au delà des difficultés liées aux aspects méthodologiques dans l’exploitation des données, on peut également pointer le manque de réactivité dans la mise à jour et dans la mise à disposition de ces bases. Bien que les notifications spontanées soient également soumises à certains biais (Weber, 1984; Bégaud et al., 2002), elles restent la pierre angulaire pour la détection de signaux en pharmacovigilance. La réactivité des systèmes de surveillance ainsi que l’expertise médicale impliquée dans la construction des bases de données sont autant d’arguments en faveur des notifications spontanées. Ainsi, c’est plus la complémentarité des notifications spontanées et des BMA qui, à notre avis, est à viser (du moins pour le moment). En effet, les bases médico-administratives permettent d’étudier des évènements indésirables ou des populations qui ne peuvent être étudiés dans les notifications spontanées (Demailly
et al., 2020). Là aussi, pour définir précisément ces évènements ou ces populations ciblées,
il est nécessaire d’avoir recours à une certaine expertise médicale. Pour le moment, fournir une manière pertinente d’exploiter conjointement les données de notifications spontanées et les bases médico-administratives dans toutes les situations est difficile. Des propositions ont été faites pour interconnecter ces deux sources de données (Harpaz et al., 2013; Li
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