Résultatsattenduspourleglutamate.

Aprèsl’étudedesmodificationsdusystèmedopaminergique,suiteàuneadministrationrépétéede cocaïne,unsecondobjectifdecetravailestd’analyserlesmodificationsdel’administrationrépétée de cocaïne sur le système glutamatergique. Ce second système fait partie intégrante du système mésocorticolimbique et est en interaction étroite avec le système dopaminergique (Kalivas et al, 2009).

Les perturbations du système glutamatergique ont principalement lieu dans le core du noyau accumbens(Pierceetal,1996,Miguensetal,1999,McFarlandetal,2003).Eneffet,leglutamateest impliquédefaçonplusimportantedansladépendance,lorsqu’uneassociationconditionnéeestmise enplaceentrel’effetrenforçantetunstimulus(indiceouenvironnemental)(Wolfetal,1998).Orle coredunoyauaccumbensestassociéauxcomportementsapprisetconditionnés,contrairementau shellquiestassociéauxeffetsrenforçantsdestimulinonappris(HenketGroenewegen,2007).

Lamesuredelaquantitédeglutamateextracellulaireselonlemêmeprotocoled’analysequecelui quiaétéfaitpourladopamine,nouspermettrapeutͲêtrederévélerdesvariationscohérentesentre leglutamateetladopamineoudemettreenévidencedesperturbationsdelarégulationentreles deuxsystèmes.

Ilestpossiblequenousparvenionsàl’observationd’unevariationparticulièreàl’heured’injection, qui serait cohérente avec la variation observée pour la dopamine lors de l’anticipation de l’effet renforçant de la cocaïne. Ceci pourrait impliquer les structures émettant les afférences glutamatergiquesverslenoyauaccumbenscommelecortexpréfrontal,l’hippocampeoul’amygdale quicontiennentlesinformationsmnésiquesetquipermettentdedonnerunevalenceémotionnelle etdécisionnelleàdesstimulienvironnementaux.      

Conclusion.

Cetteétudenousapermisdemettreenévidencequeleprofilselonlequelestadministréelacocaïne auneimportancecrucialedanslesmodificationsneurobiologiquesqu’ilinduit.Lescomportements caractéristiques de la prise répétée de cocaïne, tel que la sensibilisation ou l’expression de stéréotypies n’ont pasété développées par nos deux profils d’administration. En effet, le groupe intermittentadéveloppéunesensibilisationdesstéréotypiesetuneanticipationneurochimiqueet locomotrice forte des effets renforçants de la cocaïne à l’heure habituelle d’injection. Le groupe binge a quant à lui, développé une sensibilisation comportementale et dopaminergique, sans modificationdel’expressiondestéréotypiesetuneanticipationdeseffetsrenforçantsdelacocaïne moins importante que pour le profil intermittent. L’ensemble de ces modifications comportementales et neurochimiques ont été associées à des modifications des récepteurs au niveau cellulaire très différentes, qui pourraient être la cause des différentes adaptations comportementales(Tableau14).

L’ensembledesrésultatsobtenusaucoursdecestroisannéesdethèsenousontpermisdemontrer que le profil d’administration selon lequel est administrée la cocaïne est très important. Cette découvertepermetd’envisagerdenouvellesperspectivesd’analysedeseffetsd’unepriserépétéede cocaïne,notammentunenouvelleconsidérationrigoureuseduprotocoledetraitementutilisédans chaqueétude.D’unpointdevuefondamental,noussavonsmaintenantquelesrésultatsobtenus avec des  profils d’administration de cocaïne différents ne peuvent pas être comparables. Nous mettonsenavanticiquechaqueétudesurleseffetsdelacocaïnen’adevaleurfondamentaleque pour le profil d’administration étudié. Par ailleurs, il a été démontré que des adaptations neurobiologiquesetcomportementalesdifférentesétaientinduitespardesprofilsd’administration différents de morphine chez la souris (Le Marec et al, 2011) et chez le rat (Vanderschuren et al, 1997).Cecipourraitdoncêtreextrapolableàl’ensembledessubstancestoxicomanogènes.

Nous mettons également en évidence ici qu’en fonction de l’heure à laquelle ont été faites les mesures,nousn’avonspasobservélesmêmesadaptationscomportementalesouneurochimiques auseind’unmêmeprofild’administrationdecocaïne.Celamontrequel’heureàlaquellelesanalyses sontfaitesesttrèsimportanteetdoitêtrepriseencomptedanslesétudesfutures.



Noussavonsquelescocaïnomanesconsommentlacocaïnedefaçondifférenteselonleurâgeouleur classe économique et sociale. Malgré des études ayant déterminé des cibles thérapeutiques prometteuses, tel que des agonistes (Spealmanet al, 1999)ou des antagonistes dopaminergiques (ChristopherPierceetal,2012),destraitementssubstitutifs(Pengetal,2010,VelasquezͲSanchezet al,2012)ouencoredesantidépresseurs(Limaetal,2002,2003),lesétudescliniquesn’ontpourle

moment pas abouti à des résultats concluants (Christopher Pierce et al, 2012, Lima et al, 2002, MendelsonetMello,1996)pourledéveloppementd’untraitementefficacepourlescocaïnomanes. Ceci pourrait s’expliquer d’une part, par le fait que la plus part des tentatives de traitement thérapeutiques ne considèrent qu’une seule cible centrale et ne prennent pas en compte un ensembledeperturbationsmisesenplacedansunsystèmecentralcomplexe.D’autrepart,ilaété rapporté qu’il existe une grande variabilité de réponse des patients dans les différentes études cliniques(Limaetal,2002,MendelsonetMello,1996),cequipourraitêtredûaufaitquelespatients ontdéveloppédesadaptationsneurobiologiquesdifférentesselonleurprofildeconsommationde cocaïne.

Ilfaudraitparconséquentdévelopperunethérapiespécifiqueavecdesciblesappropriéesselonles modifications centrales propres à chaque profil de consommation. Pour pouvoir définir ces modificationscentralesetadapterlestraitementsthérapeutiques,ilseraitnécessairedetrouverun marqueurquipourraitrefléterauniveaupériphériquelesadaptationscentralesprovoquéesparla cocaïne.  Tableau14.Récapitulatifdesadaptationscomportementalesetneurochimiquesinduitesparnos deuxprofilsd’administrationdecocaïne.