Etude intégrée des variations comportementales, neurochimiques et cellulaires de la cocaïne : Analyse des variations à court et à long terme : Importance du profil d’administration et anticipation de l’effet renforçant de la drogue

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variations à court et à long terme : Importance du profil

d’administration et anticipation de l’effet renforçant de

la drogue

Stéphanie Puig

To cite this version:

Stéphanie Puig. Etude intégrée des variations comportementales, neurochimiques et cellulaires de la cocaïne : Analyse des variations à court et à long terme : Importance du profil d’administration et anticipation de l’effet renforçant de la drogue. Médecine humaine et pathologie. Université René Descartes - Paris V, 2012. Français. �NNT : 2012PA05P620�. �tel-00923155�

Spécialité:Neurosciences EcoledoctoraleMédicament,Toxicologie,ChimieEnvironnement ANNEE2012–N°      

Etude intégrée des variations

comportementales, neurochimiques

et cellulaires de la cocaïne.



Analyse des variations à court et à long terme. Importance du profil d’administration et anticipation de l’effet renforçant de la drogue.



  Thèseprésentéepar 

Stéphanie

Puig

 Soutenuele21novembre2012       

Directricedethèse Dr.FlorenceNoble   UniversitéParisDescartes Présidente  Pr.CatherineMarchandͲLeroux UniversitéParisDescartes Rapporteur  Pr.MichelHamon   UniversitéPierreetMarieCurie Rapporteur  Dr.JeanZwiller   UniversitédeStrasbourg Examinateur  Dr.DidierTouzeau   HôpitalPaulGuiraud Examinateur  Dr.NadiaBenturquia   UniversitéParisDescartes



RESUME



La prise répétée de cocaïne entraine la mise en place d’une addiction durable. Cette maladie neuropsychiatriqueestunproblèmedesantépublicmajeurenFranceetdanslemonde.Leseffets aigusdelacocaïnesontmaintenantbienconnusmaisilestencoredifficiled’établirunconsensusdes conséquencesd’uneadministrationrépétéedecepsychostimulantauniveaucentral.Eneffet,les résultatsrapportésdanslalittératureactuelleprésententdenombreusesdisparités.Nouspensons que cela pourrait être dû aux différences de protocole d’administration utilisés par chaque laboratoire.

Nousémettonsl’hypothèsequesiàl’heureactuelleiln’existepasdetraitementefficacepourtraiter lescocaïnomanes,c’estquelesthérapiesneprennentpasencomptelesdifférentesmodifications neurobiologiquesinduitesparlesdifférentsprofilsdeconsommation.

Afin de tester cette hypothèse, nous avons comparé deux profils d’administration différents de cocaïne chez le rat. Nous nous sommes intéressés aux conséquences comportementales, neurochimiquesetcellulairesaprèsunsevragecourtetunsevragelong.Nousavonsmisenévidence que les adaptations comportementales (activité locomotrice et exploratoire), neurochimiques (dopamineextracellulaire)etcellulaires(récepteursdopaminergiques)basalesetenréponseàune dosederappel,sontdifférentesselonleprofild’administrationdecocaïne.Nousavonségalement mis en évidence une anticipation neurochimique dopaminergique et locomotrice, exactement à l’heurehabituelled’injectionetquivarieselonleprofild’administration.Dansundeuxièmetemps, nousavonsmontréqueleBDNF(BrainͲDerivedNeurotrophicFactor),quiestuneneurotrophinedu systèmecatécholaminergique,varieàlafoisauniveaucentraletauniveaupériphérique,defaçon spécifiquepourchaqueprofild’administrationdecocaïne.L’utilisationencliniquedecebiomarqueur périphérique (BDNF), permettrait d’évaluer les variations neurobiologiques centrales chez les patients cocaïnomanes et d’établir un traitement thérapeutique approprié à leur profil de consommation.

L’ensemble des résultats obtenus au cours de cette thèse, ont permis de montrer que le profil d’administrationaunegrandeimportancesurlesconséquencesneurobiologiquesdelacocaïne.

REMERCIEMENTS



  Toutd’abord,jevoudraisremercierlesmembresdemonjurydethèsed’avoiracceptédejugermon travail. MerciauProfesseurCatherineMarchandͲLerouxpouravoiracceptédeprésiderlejury. MerciégalementauProfesseurMichelHamonetauDocteurJeanZwillerpouravoiracceptéd’être mesrapporteurs.Enfin,merciauDocteurDidierTouzeaupouravoiracceptédevenirécouterma présentationdethèse.    Jevoudraisspécialementremerciermadirectricedethèse,leDocteurFlorenceNoble,pourm’avoir accueilliedanssonlaboratoireetdanssonéquipe.Mercipourcesmomentspassésensemble,ces échangestrèsenrichissants.J’aibeaucoupapprisaucoursdecestroisannéesetjesuistrèscontente d’avoirputerencontrer.Merci!

Un très grand merci à mon encadrante, le Docteur Nadia Benturquia. Merci pour avoir passé du temps à me former sur le plan technique et sur le plan scientifique. Merci de m’avoir permis de développermonautonomieetmaréflexionscientifiqueetdem’avoirfaitconfianceaucoursdeces trois ans.Merci pourta grande disponibilité,tonécouteetton pragmatisme.Merci pour tous les conseilsquetum’asdonnésaucoursdecettethèse,quim’ontétéprécieuxetquimeservirontpar lasuite.Jevoudraisaussiteremercierpourcetterelationquej’aiconsidéréecommeprivilégiéeavec ma chef, faite de travail, nécessairement, mais aussi de rires et d’échanges en tout genre (discussions,maisaussichocolats,gâteauxetsucreries!).Merci! JevoudraisremercierégalementNicolasMarieetCorinneCanestrelli,pouravoirétédescollègues debureauformidables(V’laaut’choz!) MerciàNicolaspourtapatiencefacemesnombreusesquestions,pourtesconseilsetpourtoutestes connaissances(MonsieurWiki)quim’ontétéd’unegrandeaide. MerciàCocopourletempspasséensemble,enmanips’aveclesratons(ilssontmignonsmignons mignons…!),danslebureau,àrefairelemondeaucafédumatinavecunpetitdej’ouautourdetes bons mojitos. Je suis très contente d’avoir rencontré une globe trotteuse qui rêve d’égalité et de partagedanslemondeentier!  MerciàDidierdet’êtrebienoccupédemespetitsrats.Mercipourlesmomentsoùonabienrigolé aucaféensembleetmercidenousavoirgâtésavectespetitspaquetsenprovenancedirectedeta région.  Merciàvous5pourtouslesbonsmomentsquel’onapasséauquotidienaulaboratoire.Jesuistrès contented’avoirfaitpartiedevotreéquipe!Merci! 

Merci à Mon Ced d’avoir été là pendant ces trois ans. Je te remercie du fond du cœur pour tes encouragements et ton soutien au quotidien, et surtout pour avoir toujours cru en moi! Merci beaucoup pour toutes tes intentions, ton réconfort et tes bons petits plats, mais surtout merci énormémentpourtonamouretpourtouslesmomentsqu’onpartagéensemblemalgrémontravail. Merciaussipourtouteslesannéesqu’onadéjàpasséesensembleetpourtoutescellesàvenir!Prêt pourdenouvellesaventuressurunautrecontinent?  Merciàmiqueridafamiliadem’avoirbiensoutenupendanttoutecettethèseetdepuisledébutde mesétudes.MerciàPapitoetMamounettepourvotreamouretvosencouragements.Merciàma Gabouche,d’êtremajumelle!Mercipourtafolie,etdemetirertoujoursverslehaut.Continueà croquerlavieàpleinesdentsetlaissem’enunpeupourquejelacroqueavectoi!Merciaussiàmon Nengpourtonintérêtpourmontravail,pourtagentillesseindétrônable.Jetesouhaited’êtreun grandchimistepourqu’unjouronpuissemonterunlaboensemble,quisait,onpeuttoujoursrêver! Merciamessuperpoulettes!Toujoursautopdutop,pourunsoutienrésistantàtouteépreuve! (Dansl’ordrealphabétiqueparcequejenepeuxpasfairedeclassementdegénialitude): MerciCathy,parcequet’esunemeufgéniale(etjecroisquet’escondamnéeàça!),MerciClem, pourtesriresettesmassages(d’ailleurstum’endoisplein!),MerciàFofinette,d’êtrelaplusforte (aussienmiseenpage!),MerciMéliͲMélo,d’êtretoujoursdisponiblepourallerboireunverre(avec ou sans alcool;)!), Merci Phil, pour m’avoir donné goût aux sautoirs (etpour tes playlists inoubliables!).Jevouskiffe!

Merci aussi à Thom, mon coͲréal parce que notre film a fait un carton auprès des lycéens, mais surtoutparcequejegarderaistoujoursuntrèsbonsouvenirdel’aventureduTMN! Etenfin,merciaussiàMarco!  MerciàlaSoutien’steam®,jesuistropcontented’enfairepartie!Soso...Flavio…Cathy…Didile… j’étaisladernière,çayestonesttousDocteurs(t’inquièteNico,toiaussit’esunDocteur,puisquetu esunescroc!).Vousêtestoussupergéniauxetjenemelasseraisjamaisdeledire! Merciauxcopainsd’êtretoujourslà,çaenfaitducheminparcourudepuislelycée,quelleémotion rienqued’ypenser! Etjedemandeunestandingovationpourlespetitsêtresquiméritentleplusd’êtreremerciés:mes petitsrats,sansquiriendetoutçan’auraitétépossible!   

LISTE

DESPUBLICATIONS

PUBLICATIONS :

ͲArticlesdansdesrevuesinternationales

S. Puig, F. Noble, N. Benturquia Short- and long-lasting behavioral and neurochemical adaptations: relationship with patterns of cocaine administration and expectation of drug effects in rats. Sous presse, Translational Psychiatry, 2012.

S. Puig, F. Noble, N. Benturquia. Different regulation of dopamine receptors according to cocaine pattern of administration. En préparation.

S. Puig, F. Noble, N. Benturquia. Different cocaine-induced central and peripheral variations of the Brain-Derived Neurotriphic Factor according to the pattern of administration. En préparation.

S. Puig, F. Noble, N. Benturquia. Intermittent and Binge cocaine administration regulate differently glutamate in the mesolimbic system. Dernières expérimentations en cours.

ͲCommunicationsavecactesdansuncongrèsinternational



Benturquia N., Puig S., Noble F. Cocaine: two treatments – two different involvement of the

dopaminergic system. Sous Presse, Eur. Neuropsychopharmacol, 2012.

POSTERS ET COMMUNICATIONS :

Benturquia N., Puig S., Noble F. Cocaine: two treatments – two different involvement of the

dopaminergic system. 25ème Collège Européen de Neuropsychopharmacologie, Vienne (Autriche)

13-17 Octobre 2012.

S. Puig, F. Noble, N. Benturquia. Intermittent and Binge cocaine administration regulate differently the mesolimbic dopamine system. 8ème Forum Européen des Neurosciences FENS, Barcelone,

Espagne. 14-18 Juillet 2012. Prix de participation par la Société des Neurosciences Françaises.

S. Puig, F. Noble, N. Benturquia. Importance of the administration profile for the neurobiological consequences of cocaine repeated intake. 3ème journée de l’Ecole doctorale Médicament Toxicologie

Chimie Environnement. 10-11 avril 2012

S. Puig, F. Noble, N. Benturquia. Behavioral, Neurochemical and cellular effects of cocaine. 2ème

journée de l’Ecole doctorale Médicament Toxicologie Chimie Environnement, Mai 2011

S. Puig, F. Noble, N. Benturquia. Behavioral, Neurochemical and cellular effects of cocaine. Institut

Medicament Toxicologie Chimie et Environnement, Avril 2011

S. Puig, F. Noble, N. Benturquia. Behavioral, Neurochemical and cellular effects of cocaine. 1ère

journée de l’Ecole doctorale Médicament Toxicologie Chimie Environnement, Mai 2010

S. Puig, F. Noble, N. Benturquia. Behavioral, Neurochemical and cellular effects of cocaine. Colloque

international des Addictions, Aquitaine conférences, Octobre 2010.

S. Puig, F. Noble, N. Benturquia. Behavioral, Neurochemical and cellular effects of cocaine. Colloque

Sommaire



Résumé...1  Remerciements...2  ListedesPublications...4  Figures...11  Tableaux...12 

Premièrepartie:Etudecomportementale,neurochimiqueetcellulairedelacocaïne...14  RAPPELBIBLIOGRAPHIQUE–Premièrepartie...15  ChapitreI:Généralités....16 1. L’addiction,unproblèmedesantépubliquemajeur...16 a. Originedelacocaïneetsaconsommationdanslemonde....16 b. Définitiondel’addiction...17 2. lesystèmedelarécompenseaucentredel’addiction...18 a. LaDopamine...19 i. Lemétabolismedeladopamine...20

ii. Lesrécepteursdopaminergiques...21

b. Lenoyauaccumbens,lieud’intégrationdusystèmemésocorticolimbique...22

i. Deuxrégionsdanslenoyauaccumbens:lecoreetleshell...23

ii. Intégrationdesinformationsàl’échelleduréseau...24

iii. Intégrationdesinformationsàl’échellesynaptique...25

c. L’aireTegmentaleVentralerégiondecorpscellulairesdopaminergiques...26

d. Lesafférencesglutamatergiques...28

i. LesafférencesglutamatergiquesduCortexPréfrontalmédian...28

ii. Lesafférencesglutamatergiqueslimbiquesetsubcorticales...29

3. Conclusion...31  ChapitreII:Etatdesconnaissancessurlaneurobiologiedelacocaïne...32 1. Leseffetsd’unepriseaigüedecocaïne...32 a. Leseffetsd’unepriseaigüedecocaïnesurladopamine...32 b. Leseffetsd’unepriseaigüedecocaïnesurleglutamate....33 2. Leseffetsd’unepriserépétéedecocaïne....33 a. Leseffetsd’unepriserépétéedecocaïnesurlecomportement...34 b. Leseffetsd’unepriserépétéedecocaïnesurlesystèmedopaminergique....35 i. Modificationsdeladopamineextracellulaire...35

ii. Modificationsdesrécepteursdopaminergiques...40

1. Modificationsdeladensitédesrécepteursdopaminergiques....40

2. Modificationsdusignaldetransductionetréactiviténeuronale....49

iii. Lesmodificationsdusystèmedopaminergiqueetlescomportementsdel’addiction...50

c. Leseffetsd’unepriserépétéedecocaïnesurlesystèmeglutamatergique...52

i. Modificationsduglutamateextracellulaire....52

ii. Lesmodificationsdusystèmeglutamatergiqueetlescomportementsdel’addiction...54

d. Interactionsentrelesystèmedopaminergiqueetlesystèmeglutamatergiquedansles processusdel’addiction...57 3. Réponsescomportementalesetneurobiologiquesàunedosederappeldecocaïne....58 a. Réponsescomportementalesàunedosederappeldecocaïne....58 b. Réponsesdopaminergiquesàunedosederappel....61 c. Réponsesglutamatergiquesàunedosederappel....62 4. L’Anticipationdelaprisedecocaïne....62 5. Conclusion....64 

OBJECTIFSETHYPOTHESE–Premièrepartie...65  TRAVAILEXPERIMENTAL–Premièrepartie...68 MaterieletMéthodes...69 PrincipesetParamètresdesméthodesutilisées:...70 1. Lesanimaux....70 2. Lesdeuxprofilsd’administrationdecocaïne....70 3. Analysedesconséquencescomportementales....70 a. Mesuredelalocomotionparactimétrie...70 b. EvaluationcomportementaleparOpenfield....71 4. Analysedesconséquencesneurochimiques...72 a. Lamicrodialyseintracérébraleinvivosurratsvigiles....72 i. Implantationdecanulesguidesparstéréotaxie....72 ii. Lamicrodialyseintracérébraleinvivo....73 b. Dosagedesneurotransmetteursdanslesmicrodialysatsparchromatographieliquideàhaute performance(HPLC)coupléeàdelacoulométrie....74 5. Analysedelavariationdeladensitédesrécepteursdopaminergiques....79 Procéduresexpérimentales:...81 1. Etudedesmodificationsdirectementinduitesparl’administrationrépétéedecocaïne....81 2. Etudedel’anticipationdel’effetrenforçantdelacocaïneàl’heured’injectionsansprésentation d’indicesderappel....83 3. Etudedelaréponseàl’injectiond’unedosederappeldecocaïne...85 4. Précautionmiseenœuvrepourl’ensembledesexpérimentationsmenéespourcetteétude...86 Résultats...87 Objectif1:Etudedesmodificationsinduitesparl’administrationrépétéedecocaïne....88 1. Activitélocomotricespontanée....89 2. Tauxdedopamineextracellulairedanslenoyauaccumbenscore....90 3. DensitédesrécepteursdopaminergiquesD1ͲlikeetD2Ͳlikedanslesstructuresmésolimbiqueset nigroͲstriées...91 a. RécepteursdopaminergiquesD1Ͳlike....91 b. RécepteursdopaminergiquesD2Ͳlike....93 Objectif2:Etudedel’anticipationdel’effetrenforçantdelacocaïne,sansprésentationd’indicesde rappel....95 1. L’anticipationlocomotrice...96 2. L’anticipationneurochimique....98 Objectif3:Etudedel’effetd’unedosederappeldecocaïne....99 1. Analysedelaréponsecomportementaleàunedosederappeldecocaïne....100 a. L’activitélocomotrice...100 b. L’activitéexploratoire....102 i. Réponseexploratoiredesanimauxintermittents....102

ii. Réponseexploratoiredesanimauxbinge....104

c. Lesstéréotypies...106

2. Analysedelaréponseneurochimiquedopaminergiqueàunedosederappeldecocaïne....108 

 

 DISCUSSION–Premièrepartie...110 Discussiondesrésultats....111 1. Lesmodificationsinduitesparl’administrationrépétéedecocaïneselonnosdeuxprofils d’administration....111 2. Miseenévidenced’uneanticipationdeseffetsrenforçantsdelacocaïneàl’heured’injection.114 3. Lesconséquencesdenosdeuxprofilsd’administrationrépétéedecocaïneenréponseà l’injectiond’unedosederappeldecocaïneaprèsunsevrage....116 4. Résultatsattenduspourleglutamate....119 Conclusion....121 Perspectives...123 

Deuxièmepartie:Alarecherched’unbiomarqueurpourl’addiction...125  RAPPELBIBLIOGRAPHIQUE–Deuxièmepartie...127 1. LeBDNF....128 a. Synthèseetmaturation....128 b. LerécepteurTrkBetlesvoiesdesignalisationactivées....128 2. LeBDNF,facteurneurotrophiquedusystèmemésocorticolimbique....129 3. LeBDNF,unbiomarqueurpotentieldesmaladiespsychiatriques....130 4. LeBDNFetlacocaïne....131 a. EffetsaigusdelacocaïnesurleBDNF....131 b. Effetsd’unepriserépétéedecocaïnesurleBDNF....132 5. Unfacteurneurotrophiquemodulateurdeladépendanceàlacocaïne....133  OBJECTIFETHYPOTHESES–Deuxièmepartie...135  TRAVAILEXPERIMENTAL–Deuxièmepartie...138 MatérieletMéthodes...139 Principeetparamètresdesméthodesutilisées...140 1. AnalysedesmodificationsduBDNFdansdifférentscompartimentsbiologiques....140 Procéduresexpérimentales...143 1. EtudedesmodificationsdeBDNFinduitesparlesdeuxprofilsd’administration....143 Résultats...145 Objectif1:EtudedesvariationsbasalesdeBDNF...146 a. DosagedestauxdebasedeBDNFaprèsunjourdesevrage....147 b. DosagedestauxdebasedeBDNFaprès14joursdesevrage....149 Objectif2:EtudedesvariationsdeBDNFlorsdel’anticipationdeseffetsrenforçantsdeladrogue....150 a. DosagedestauxdeBDNFauxheuresd’injection,aprèsunjourdesevrage....151 b. DosagedestauxdeBDNFauxheuresd’injection,après14joursdesevrage....153  DISCUSSION–Deuxièmepartie...155 Discussiondesrésultats...156 1. ModificationsduBDNFbasal...156 2. ModificationsduBDNFlorsdel’anticipation...158 Perspectives...162 

RéférencesBibliographiques...164



Annexe...177 

FIGURES



Figure1.Localisationdesprincipalesconnexionsdusystèmemésocorticolimbiquechezl’hommeetlerat....19 Figure2.Schémadumétabolismedeladopaminedansl’élémentprésynaptique....20 Figure3.Schémadesprincipalesconnexionsdunoyauaccumbensdanslesystèmemésocorticolimbique...23 Figure4.Lecoreetleshelldunoyauaccumbens.Principalesafférencesetefférences...24 Figure5.Schémadel’intégrationdesinformationsdopaminergiquesetglutamatergiquesàl’échellesynaptique danslenoyauaccumbens....26 Figure6.Principalesconnexionsdel’airetegmentaleventraledanslesystèmemésocorticolimbique....27 Figure7.Principalesconnexionsducortexpréfrontaldanslesystèmemésocorticolimbique....28 Figure8.Projectionsrégionaliséesducortexpréfrontalmédianverslenoyauaccumbenschezlerat...29 Figure9.Principalesstructuresémettantdesafférencesverslesystèmemésocorticolimbique....30 Figure10.Effetd’unepriseaigüedecocaïnesurladopamine....32 Figure11.Régulationdutauxdeglutamateextracellulaireauniveausynaptique....52 Figure12.Dessindessuturescrâniennesderongeur....72 Figure13.Schémad’unesondedemicrodialyse....73 Figure14.Schémadelocalisationdelasondedemicrodialysependantlesprélèvements....74 Figure15.Principedefonctionnementdel’HPLC....75 Figure16.Chromatogrammed’unmicrodialysatpourledosagedeladopamine....76 Figure17.CoupleRedoxdeladopamine(d’aprèsTang,KumaretChen,2008.)...77 Figure18.Formuleduglutamate,duGABAetdel’agentdérivatisant,l’OͲphtaladéhyde(OPA)...78 Figure19.Procéduredemesuredel’activitélocomotriceaprèslestraitements...81 Figure20.Procéduredemesuredelavariationdestauxdeneurotransmetteursbasauxaprèslestraitements.82 Figure21.Procéduredemesuredelavariationdeladensitédesrécepteursdopaminergiquesaprèsles traitements....83 Figure22.Procéduredemesuredelavariationdesneurotransmetteurslorsdel’anticipation....84 Figure23.Procéduredemesuredelaréponselocomotriceàunedosederappeldecocaïne....85 Figure24.Procéduredemesuredelaréponseneurochimiqueàunedosederappeldecocaïne....86 Figure25.Activitélocomotricespontanée....89 Figure26.Tauxdedopamineextracellulaireaprès1jouret14joursdesevrage....90 Figure27.DensitédesrécepteursD1Ͳlikeenconséquenceànosdeuxprofilsd’administration....92 Figure28.DensitédesrécepteursD2Ͳlike,enconséquenceàdeuxprofilsd’administration....94 Figure29.Anticipationcomportementale....97 Figure30.Dopamineextracellulairedanslecoredunoyauaccumbens,àl’heurehabituelled’injection....98 Figure31.Réponselocomotriceàl’injectiond’unedosederappeldecocaïne....101 Figure32.Expressiondestéréotypiesenréponseàunedosederappeldecocaïne...107 Figure33.Dopamineextracellulairedanslenoyauaccumbenscoreenréponseunedosederappeldecocaïne. ...109 Figure34.VoiesdesignalisationdurécepteurTrkBactivésparleBDNF....129 Figure35.ExpressionduBDNFdanslesystèmemésocorticolimbique....130 Figure36.Dosaged’unantigèneparlaméthodeELISAdoublesandwich...140 Figure37.ZonesdeprélèvementdesstructurescérébralespourledosagedeBDNF...141 Figure38.ProcéduredemesuredesvariationsdeBDNFaprèslestraitementsàlacocaïne....143 Figure39.ProcéduredemesuredesvariationsdeBDNFauxheuresd’injectionsdelacocaïne....144 Figure40.MesuredestauxdebasedeBDNFbasalaprèsunjourdesevrage....148 Figure41.MesuredestauxdebasedeBDNFaprès14joursdesevrage....149 Figure42.MesuredestauxdeBDNFàl’heured’injectiondelacocaïne,aprèsunjourdesevrage...152 Figure43.MesuredestauxdeBDNFàl’heured’injection,après14joursdesevrage...154

TABLEAUX



Tableau1.Lesrécepteursdopaminergiques...22 Tableau2.Etudesrapportantunediminutiondestauxdebasededopamineextracellulaire...37 Tableau3.Etudesrapportantuneaugmentationdestauxdebasededopamineextracellulaire...39 Tableau4.Etudesnerapportantpasdemodificationdestauxdebasededopamineextracellulaire...40 Tableau5.VariationdeladensitédesrécepteursdopaminergiquesD1Ͳlikedanslavoiemésocorticolimbique.42 Tableau6.VariationdeladensitédesrécepteursdopaminergiquesD1Ͳlikedanslavoienigrostriée...44 Tableau7.VariationdeladensitédesrécepteursdopaminergiquesD2Ͳlikedanslavoiemésocorticolimbique.46 Tableau8.VariationdeladensitédesrécepteursdopaminergiquesD2Ͳlikedanslavoienigrostriée...48 Tableau9.Etudesrapportantunediminutiondestauxdebasedeglutamateextracellulaire...54 Tableau10.Etudesnerapportantpasdemodificationdestauxdebasedeglutamateextracellulaire....54 Tableau11.Réponsescomportementalesàunedosederappelsuiteàuntraitementrépétéàlacocaïne....60 Tableau12.Réponseexploratoiredugroupeintermittent,àuneinjectionderappeldesalineoudecocaïne. 103 Tableau13.Réponseexploratoiredugroupebinge,àuneinjectionderappeldesalineoudecocaïneparrapport auxcontrôles....105 Tableau14.Récapitulatifdesadaptationscomportementalesetneurochimiquesinduitesparnosdeuxprofils d’administrationdecocaïne....122 Tableau15.Récapitulatifdusensetdel’intensitédesvariationsobservéespourlestauxdeBDNFàlasuitedes 14joursd’administrationsrépétéesdecocaïne....161 

Abréviations



3ͲMT  3Ͳmethoxytyramine

AC  AdénylateCyclase

AcbC  Coredunoyauaccumbens

AcbSh  Shelldunoyauaccumbens

AKTouPkB ProtéinekinaseB

Amy  Amygdale

AMPA  Acide2ͲaminoͲ3Ͳ(5ͲméthylͲ3ͲhydroxyͲ1,2ͲoxazolͲ4Ͳyl)propanoïque

BDNF  BrainͲDerivedͲNeurotrophicFactor(Facteurneurotrophiqueducerveau)

Cg1  Cortexcingulaireaire1

COMT  CatécholͲOͲméthyltransférase

CPF  CortexPréfrontal

CPFm  CortexPréfrontalmédian

CPu  CaudePutamen

CREB  CREͲbindingprotein(ProtéineliéeàCRE) CxCg  CortexCingulaire

DAT  DopamineTransporter(Transporteurdopaminergique) DOPAC  Acide3,4ͲDihydroxyphenylacetique

Ec  Cortexentorhinal

ERK  ExtracellularsignalͲregulatedkinase(Kinaseréguléepardessignauxextracellulaires)

Fmi  Forcepsmineurducorpscalleux

GABA  Gammaaminobutyricacid(AcideGammaaminobutirique)

Gcc  Genouducorpscalleux

Hipp  Hippocampe

i.p.  Intrapéritonéale

i.v.  Intraveineuse

IPSP  Inhibitorypostsynapticpotential(Potentielpostsynaptiqueinhibiteur) LͲDOPA LͲ3,4Ͳdihydroxyphenylalanine

LC  LocusCoeruleus

LTP  LongTermPotentiation(Potentialisationàlongterme) LTD  LongTermDepression(Dépressionàlongterme) MSN  MediumSpinyNeurons(Neuronesépineuxmoyens)

MAO  Monoamineoxydase

ML  Mediolatéral

MAPK  MitogenͲActivatedProteinKinase(Protéinekinaseactivepardesagentsmitogens)

MII  Cortexmoteursecondaire

MI  Cortexmoteurprimaire

Nac  Noyauaccumbens

NGF  NerveͲGrowthFactor(Facteurdecroissanceneuronale) NET  Norepinephrintransporter(Transporteurnoradrénergique)

PKC  PhosphokinaseC

PKA  PhosphoKinaseA

PLCɶ  PhosphoLipaseCgamma

PI3K  PhosphatidylͲinositol3

PV  PallidumVentral

Rack1  ReceptorforactivatedCkinase1(RécepteurpourkinaseCactive1)

s.c.  Souscutanée

S1ouS1J Cortexsomatosensorielprimaire

SERT  Serotonintransporter(Transporteursérotoninergique)

TrkB  TyrosineKinaseB

PREMIERE PARTIE : ETUDE

COMPORTEMENTALE, NEUROCHIMIQUE ET

CELLULAIRE DE LA COCAÏNE



         

RAPPEL

BIBLIOGRAPHIQUE–PREMIEREPARTIE

Chapitre

I:Généralités.

1. L’addiction,unproblèmedesantépubliquemajeur a. Originedelacocaïneetsaconsommationdanslemonde. Lacocaïneestunpsychostimulantpuissantcontenunaturellementdanslesfeuillesdecocaïer.Cet arbusteoriginairedesAndesestcultivéenAmériquedusud,enIndonésieetdansl’estAfricain.La cocaïneétaitàl’origineconsomméedanslespaysandinsafind’aideràsupporterl’altitude,lefroidet lafaimdansleshauteursdelaCordillèredesAndes. Cepsychostimulantn’aétéintroduitenFrancequ’en1750parJosephdeJussieuetsaformulebrute aétédéterminéeen1865parunautrichien,WhilemLossen,prouvantqu’ils’agissaitd’unalcaloïde. Avantdeconnaitresespropriétésaddictivespuissantes,lacocaïneaétéutiliséeetprescriteparde nombreux psychiatres et médecins de renommée comme Sigmund Freud. Ils pensaient en effet, avoir trouvé le remède miracle pour soigner la morphinomanie, l’alcoolisme ou les troubles gastriquesetétaienttrèsintéressésparsespropriétésd’anesthésiquelocalcariln’existaitàcette époque encore aucune molécule ayant cette propriété. A cette époque, la cocaïne est également introduitedansdenombreuxproduitsalimentairespoursespropriétésénergisantesetdevienttrès populaire puisqu’elle est consommée dans du vin (le vin Mariani en France), des pastilles ou des élixirs,maisaussidanslecocaͲcolaauxEtatsͲUnis,quifutinventéen1886(laprésencedecocaïne danslecocacolapersisterad’ailleursjusqu’en1926!). Acausedecetengouementimportantpourlacocaïne,etl’observationprogressivedesespropriétés addictives,lacocaïnomanieestpeuàpeudénoncéeetc’estseulementen1914quel’«Harrisonact» estadoptéauxEtatsͲUnisafinderéglementerl’usageetladistributiondelacocaïne. En1961,laconventionuniquesurlesstupéfiantsestcrééepermettantunelégislationinternationale surlaprohibitiondelaproduction,ducommerce,deladétentionetdel’usagedesdroguesilliciteset conduisantàlacréationdel’OICS(OrganeInternationaldecontrôledesstupéfiants).L’OICSdevient responsabledelamiseenœuvredesconventionsdel’ONUsurlesdrogues. Malgrélaprohibitiondelacocaïnedanslapluspartdespaysdumonde,saconsommationresteun problèmedesantépubliquemajeurmondial.

En Europe, la cocaïne est la deuxième drogue la plus consommée illicitement après le cannabis. D’aprèslerapportdel’OICSen2011,1.2%desadultesâgésde15à64ansenEuropeoccidentaleet centrale, disent avoir consommé de la cocaïne au cours de l’année écoulée. De plus, une étude réaliséeen2006révèleque3%desjeunesde15ansenFrancedisentconsommerdelacocaïnede façonrégulière(donnéesfrançaisesdel’enquêteinternationaleHBSC,2006).AuxEtatsͲUnis,premier

substancespsychotropessontliéesàl’usagedecocaïne.L’ensembledeceschiffresestenconstante évolution car bien que la cocaïne ait longtemps été considérée comme réservée aux milieux privilégiésetfortunés,labaissedesprixdeventeaentraînéunélargissementdesaconsommationà desclassessocialesplusmodestes.

En plus des dégâts humains causés directement par la consommation de cette drogue dans le monde,l’OICSnotequelecoûthumainéconomiqueetsocialdel’usageillicitededroguesàgrande échelle est exorbitant, notamment en Amérique du Nord. En effet, le nombre de décès liés à la droguedépassedésormaislenombrededécèscausésparlesarmesàfeuouparlesaccidentsdela routeauxEtatsͲUnis.

De plus, le trafic illégal, causé par la demande de drogue des pays du Nord est également responsable de nombreuses violences dans les pays producteurs ou de transit. Par exemple, le Mexiqueestunimportantlieud’origineetdepassagedelacocaïneetlenombred’assassinatsliésau traficdedrogueaatteintde24374en2010.Malgréleseffortsdecespaysàluttercontrelestrafics, les groupes de trafiquants se sont employés à affaiblir les états dans leur justice pénale et leurs médias,parlebiaisdelacorruption,demenacesetdemanœuvresd’intimidation,cequirendtrès difficilelaluttecontreladrogue.

Il est donc primordial d’arriver à comprendre les mécanismes neurobiologiques de l’addiction et d’établir des cibles thérapeutiques efficaces pour arriver à traiter cette pathologie et diminuer le nombredeconsommateursdanslemonde.



b. Définitiondel’addiction

L’addictionestunemaladieneuropsychiatriquederechutechronique,caractériséeparlarecherche et la consommation compulsive et incontrôlée d’une substance psychoͲactive, associée à l’émergenced’unétatémotionnelnégatiflorsd’unsevrageàcettesubstance.

Le«DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders»(DSMIV)paruen1994,distinguedeux types de consommations pathologiques dans l’addiction, qui sont l’usage avec abus et la dépendance.

L’usage avec abus est défini comme la consommation d’une substance de façon régulière au détriment de la condition socioͲprofessionnelle du consommateur, le plaçant dans des situations illicitesvoiredangereuses.Bienqueleconsommateuravecabussoitconscientdecespréjudiceset des risques de conflit qu’engendre son comportement sous l’emprise de drogue, il maintient sa consommation.Ladépendancemarquequantàelle,unétatplusavancédelapathologiepuisqu’elle estétablielorsquel’individumanifestedessymptômesphysiologiquesetpsychologiques,résultant d’adaptationsneurobiologiquescomplexesauniveaudusystèmenerveuxcentral.Oncompteparmi

ces symptômes, l’état émotionnel négatif profond(dysphorie, irritabilité, alexithymie…) engendré parunsevragecequipousselemaladeàconsommerpourévitercetétat.L’individuestconscient quesesproblèmespsychiquesetphysiologiquesviennentdesaconsommationmaisestincapablede l’arrêter.Ilpasselamajeurepartiedesontempsàconsommerouàêtresousl’emprisedeladrogue ce qui provoque une diminution importante de ses activités sociales voire une désociabilisation totale.

Une des principales caractéristiques de cette pathologie est que les individus peuvent rechuter malgré des années d’abstinence et de souffrance traversée pendant le sevrage. Ceci est dû à l’émergenced’uneenvietrèsforte(comparableàunepulsionirrépressibledeconsommerleproduit tel que l’envie de boire pour la soif ou de l’envie de manger pour la faim). Cette sensation incontrôlable et incontrôlée est appelée «craving» et survient souvent lors de l’exposition de l’individu à des environnements, des indices, des contextes qui ont été associés à la prise de la drogue et qui provoquent le rappel de la trace mnésique addictive. L’envie irrépressible de consommer est donc due au besoin d’obtenir les effets renforçants de la substance mais aussi l’anticipation des effets négatifs du sevrage,ce qui pousse la personne dépendante à consommer pourleséviter(Shurmanetal,2010).

Au niveau du système nerveux central, c’est le système de la récompense, chargé de réguler de grandesfonctionscognitivestellesquelamotivation,lesémotions,lamémoiremaisaussileplaisir, quiestprincipalementperturbéparlaprisededrogue.



2. lesystèmedelarécompenseaucentredel’addiction

Le système de la récompense est un système essentiel dans le cerveau, il est  constitué principalement de trois structures en interaction (i) l’aire tegmentale ventrale au niveau mésencéphalique,(ii)lecortexpréfrontalmédianauniveaucorticalet(iii)lenoyauaccumbensdu striatumventral,liéausystèmelimbique:c’estlesystèmemésocorticolimbique(figure1).

Lapremièreévocationdecesystèmeestfaiteen1954pardeuxélectrophysiologistes,OldsetMilner qui définissent les zones induisant un renforcement positif lors de stimulations électriques intracrâniennes chez le rat. Ils parlent alors de centres de la motivation et du renforcement et insistent sur le rôle central de ce système dans les processus d’apprentissage par l’hédonie et la motivation(voirlesrevuesOldsetFobes,1981etMilner,1991).

Cesystèmeestconstituédeneuronesdopaminergiquesdontlescorpscellulairessituésdansl’aire tegmentale ventrale projettent vers le noyau accumbens majoritairement et le cortex préfrontal médian. C’est la libération de dopamine dans le noyau accumbens, induite par la perception de

inhibiteursGABAergiquesetdesafférencesglutamatergiquesexcitatricesenprovenanceducortex préfrontalmédianetd’autresstructureslimbiquespourl’intégrationcontextuelle,émotionnelleet exécutivedumessagerenforçant.Cesystèmeestégalementeninteractionaveclesautressystèmes modulateurs catécholaminergiques, tel que le système sérotoninergique par des afférences en provenance du Raphé et le système noradrénergique par des afférences en provenance du locus coeruleus(Salomonetal,2006;Tassinetal,2006).

Bienquelesdroguesaientdesciblespharmacologiquesdifférentesselonleurclassed’appartenance, elles possèdent un mécanisme commun sur ce système qui est l’augmentation exacerbée de dopaminedanslenoyauaccumbens(DiChiaraetImperato,1988).     Figure1.Localisationdesprincipalesconnexionsdusystèmemésocorticolimbiquechezl’hommeet lerat. (CPFm:cortexpréfrontalmédian;ATV:airetegmentaleventrale;Nac:noyauaccumbens)  a. LaDopamine

La dopamine est un neurotransmetteur central et périphérique. Elle fait partie de la famille des catécholamines comme la noradrénaline et la sérotonine. Par opposition avec les neurotransmetteurs excitateurs ou inhibiteurs, les catécholamines véhiculent un message modulateur dont la valence et l’intensité varient selon la zone cérébrale ciblée et le type de récepteuractivé.

  

NeuronesDopaminergiques _{NeuronesGlutamatergiques NeuronesGABA} Coupesagittaledecerveauhumain Coupesagittaledecerveauderat

i. Lemétabolismedeladopamine Ladopamineestsynthétiséedanslesneuronesdopaminergiques(figure2).Leprécurseurinitialdela dopamine,latyrosine,estd’abordtransforméenLͲDOPAparlatyrosinehydroxylase.LaLͲDOPAest ensuitepriseenchargeparladopaminedécarboxylasequisynthétiseleneurotransmetteurclef:la dopamine(Kopinetal,1968).Ladopamineunefoissynthétiséeestcaptéedanslesvésiculesparle transporteurvésiculairedemonoaminesVMAT2. UnefoisladopaminecontenuedanslesvésiculesVMAT2,elleestlibéréedanslafentesynaptiqueoù ellevapouvoirexercersonactivitéphysiologiquesurl’élémentpostsynaptique.

La quantité de dopamine extracellulaire est régulée par les transporteurs dopaminergiques (DAT) situés sur l’élément présynaptique qui sont capables de ramener la dopamine du milieu extracellulaireverslemilieuintracellulaireprésynaptique,afinqu’ellesoitrecyclée(SmithetReith, 2010). De plus, deux enzymes métabolisent la dopamine pour réguler sa concentration au niveau extracellulaire comme intracellulaire. La monoamine oxydase (MAO) transforme la dopamine en DOPACquiasontouresttransforméeenHVAparlacatécholOͲméthyltransférase(COMT).Cette dernièrepeutégalementtransformerladopamineen3Ͳméthoxytramine(3ͲMT)(Vogtetal,1969).   Figure2.Schémadumétabolismedeladopaminedansl’élémentprésynaptique. TH:TyrosineHydroxylase,LͲDopa:LͲ3,4Ͳdihydroxyphenylalanine,VMAT2:VesicularMonoamineTransporter2,DAT: DopamineTransporter. 

ii. Lesrécepteursdopaminergiques

Nous connaissons à l’heure actuelle cinq types de récepteurs de la dopamine. Ces récepteurs métabotropiques font partie de la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G à sept domaines transmembranaires. Les cinq types de récepteurs sont classés selon deux groupes en fonction de la nature de la protéine G à laquelle ils sont associés ainsi qu’en fonction de leur homologiedeséquence(Sibleyetal,1993).Ondistinguelesrécepteursdetype1(D1Ͳlike),incluant lesD1etlesD5etlesrécepteursdetype2(D2Ͳlike)incluantlesD2,D3etD4(Tableau1).LesD1Ͳlike sont couplés aux protéines G stimulatrices (Gsɲ/Golfɲ) et activent les voies de transduction de

l’adénylatecyclaseetdelapospholipaseCɶ,enfaveurdel’activationneuronaleetdel’amplification dusignal.LesD2ͲlikesontcouplésauxprotéinesGinhibitrices(Giɲ/Goɲ)quiinhibentl’activationde

l’adénylate cyclase et agissent sur d’autres systèmes d’inhibition de l’activité neuronale comme l’activation de la conductance potassique et l’atténuation de l’influx calcique conduisant à l’hyperpolarisationneuronale(AndersonetPierce,2005).

LesrécepteursD1etD2sontlespluslargementexprimésdanslecerveau.Ilssontprésentsdansles structures recevant des afférences dopaminergiques, en particulier dans le striatum dorsal, le tubercule olfactif et le noyau accumbens et de façon moins importante dans l’hippocampe, le néocortex, l’hypothalamus, le thalamus et l’amygdale (uniquement pour les D1). Dans le noyau accumbens, les efférences vers l’aire tegmentale ventrale (majoritairement en provenance de la partieshelldunoyauaccumbens)exprimentuniquementlesrécepteursD1,tandisquelesneurones projetantverslepallidumventralexprimentsoitlesD1oulesD2exclusivement,soitlesdeuxàlafois (Anderson et Pierce, 2005). Cette répartition permet une synergie dans le signal véhiculé par les efférencesdunoyauaccumbens.Unesynergied’activitéestégalementprésenteentrelesD1etles D2puisqueleseffetspostsynaptiquesdesD2dépendentdel’activationdesD1(Waltersetal,1987). LesrécepteursD3,D4etD5sontquantàeuxexprimésdefaçonbeaucoupmoinsimportantedansle cerveauetontunedistributionciblée.LesD3sontexprimésdansleshelldunoyauaccumbensetles ilôts de Calleja, les D4 dans les régions limbiques spécifiquement telles que le noyau accumbens, l’hippocampe, l’amygdale et le cortex préfrontal et enfin les D5 dans les noyaux thalamiques, l’hippocampeetl’hypothalamus(Sibleyetal,1993).

IlestimportantdenoterquelesrécepteursD2etD3enplusd’êtrelocaliséssurlesneuronespost synaptiques, sont exprimés par les neurones mésencéphaliques dopaminergiques, sur les terminaisons axonales et la partie somatodendritique. Ils peuvent donc être présynaptiques et exercerunefonctiond’autorécepteursinhibiteurssurcesneuronespourlarégulationdelalibération dedopamine(Tepperetal,1997).LesrécepteursD2sontdivisésendeuxisoformes,unecourte,les D2Setunepluslonguede29acidesaminés,lesD2L(Girosetal,1989),ilssontlocalisésauniveau

présynaptiqueetpostsynaptiquerespectivement(Centonzeetal,2004).CesontdonclesD2Squi jouentunrôled’autorécepteuretlesD2LquiinteragissentavecleD1auniveaupostsynaptique.Ces deux isoformes sont couplées à des protéines Gi différentes (Guiramand et al, 1995) et ont des fonctionsphysiologiquesdifférentes(Usielloetal,2000,Wangetal,2000).



Tableau1.Lesrécepteursdopaminergiques

 RécepteursDopaminergiquesde_type1 RécepteursDopaminergiquesdetype2

 D1 D5 D2 D3 D4

ProtéineG

associée Gsɲ/Golfɲ Gsɲ/Golfɲ Giɲ/Goɲ Giɲ/Goɲ

Giɲ/Goɲ

Activateur/

Inhibiteur Activateur Activateur Inhibiteur Inhibiteur

Inhibiteur Localisation Striatum, Tubercules olfactifs Nac Hippocampe Néocortex Hypothalamus Thalamus Amygdale Noyaux thalamiques Hippocampe Hypothalamus Striatum, Tubercules olfactifs,Nac Hippocampe Néocortex Hypothalamus Thalamus NacShell ilôtsde Calleja Nac Hippocampe Amygdale CPF (Nac:noyauaccumbens,CPF:cortexpréfrontal.)  b. Lenoyauaccumbens,lieud’intégrationdusystèmemésocorticolimbique Lenoyauaccumbensfaitpartieducomplexestriatal,ilestsituédanslapartieventraledustriatum. C’est la principale cible des terminaisons dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale et la libérationdedopamineestassociéeàl’apprentissageparlamotivationetauxrenforcements.C’est également le point de convergence d’afférences glutamatergiques et dopaminergiques pour la régulation de la motivation (figure 3.). Le noyau accumbens est constitué à 90% de neurones spécifiques au striatum, les neurones épineux moyens GABAergiques ou medium spiny neurons (MSNs), dont l’importante arborisation dendritiqueest très richeen épines (Meredith et al,1999, Noble,2008)cequifavoriseleurconnexionavecdenombreusesafférences.Les10%deneurones restantssontdesinterneuronnesinhibiteurscholinergiquesetparvalbumine.



Figure 3.  Schéma des principales connexions du noyau accumbens dans le système mésocorticolimbique (CPF:Cortexpréfrontal,ATV,Airetegmentaleventrale,Nac:Noyauaccumbens).  i. Deuxrégionsdanslenoyauaccumbens:lecoreetleshell Lenoyauaccumbensestdiviséendeuxrégionsprincipales:lecore,partiecentralequientourela commissureantérieureetquiestliéeaustriatumdorsaletleshell,partieventraleetmédiane,aussi considéréecommeétantunprolongementdusystèmelimbique. Cesdeuxrégionssedistinguentparleursparticularitésmorphologiques,neurochimiquesmaisaussi parleursconnexionsetleursfonctions(Heimeretal,1991,Voornetal,1989).

Le core reçoit des afférences en provenance du cortex préfrontal médian dorsal (de l’aire prélimbiqueetcortexcingulaireantérieur),del’amygdalerostrale,duthalamuscaudaletrostralet del’airetegmentaleventralelatérale.Ilémetàsontourdesefférencesparallèlesàcellesdustriatum dorsalverslepallidumventraldorsaletsubcorticalainsiqueverslasubstancenoireréticulée(lieu descorpscellulairesdopaminergiquesdelavoiemotricenigroͲstriée).

Le shell reçoit plutôt des afférences du cortex préfrontal médian ventral (prélimbique ventral et infralimbique), de l’hypothalamus ventral et dorsal, de l’amygdale caudale, du thalamus para ventriculaire et de l’aire tegmentale ventrale postéro médiane. Ses efférences ciblent plus particulièrement le pallidum ventral ventromédian, l’hypothalamus latéral mais aussi l’aire tegmentaleventraleetlasubstancenoirecompacteviadescollatéralesd’axonesdesMSNs(Basaret al,2010)(voirfigure4).

Lerôlespécifiquedecesdeuxrégionsdunoyauaccumbensestinhérentàleurschémaconnectique. La région shell, étroitement liée avec le système limbique est souvent considérée comme faisant partiedel’amygdaleétendue,elleestimpliquéedanslescomportementsnonapprisinstinctifsetliés auxémotions.Elleestdirectementactivéelorsderenforcementspositifsnonconditionnelsetest associéeauxeffetsrécompensantsdelaprisededrogue(Ikemoto,2007).Larégioncoreestquantà elleliéeausystèmemoteurdefaçonplusimportanteetsacompositionstructurale,trèsprochede CPF Nac ATV GABA Glutamate Dopamine

celle du striatum, en font une structure intermédiaire entre le système moteur et les afférences limbiques, qui sont interprétées par le shell. Elle est associée à des comportements appris, à des associations conditionnées et au comportement de recherche de drogue, elle permet d’établir l’orientationd’uncomportementavecunbut(Groenewegenetal,2007).  Figure4.Lecoreetleshelldunoyauaccumbens.Principalesafférencesetefférences (D’aprèsBasaretal,2010)(CPFm:CortexPréfrontalmédian,PV:Paraventriculaire,ML/IL:Médian/Intralatéral,ATV:Aire TegmentaleVentrale,AcbC:noyauaccumbenscore,AcbSh:noyauaccumbensshell) 

ii. Intégrationdesinformationsàl’échelleduréseau

La libération de dopamine dans le noyau accumbens par les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentaleventrale,doitêtreréguléeetmaintenuedansdesconstantesphysiologiques.Pourcela, lenoyauaccumbensexerceuneactivitéderégulationsurl’airetegmentaleventrale.D’unepart,il effectueunrétrocontrôlenégatifsurlesneuronesdopaminergiquesdel’airetegmentaleventrale, grâceàdescollatéralesd’axonedesMSNsGABAergiquesdunoyauaccumbensshell.D’autrepart, une des principales cibles des axones des MSNs est le pallidum ventral, qui luiͲmême est un des principauxinhibiteursdel’activitédesneuronesdel’airetegmentaleventrale.Lenoyauaccumbens peutdoncactiverindirectementlesneuronesdopaminergiquesenlevantl’inhibitionexercéeparle pallidumventralsurl’airetegmentaleventrale(Florescoetal,2001).

Enplusd’êtrelelieudesterminaisonsdopaminergiquesdusystèmeduplaisir,lenoyauaccumbens estàl’interfacedusystèmelimbiqueetdusystèmemoteur.C’estlelieuoùlesémotionsémanantdu système limbique via le shell, sont confrontées au contrôlemoteur par le core et traduites en un comportementappropriéparlesystèmemoteur.Aplusgrandeéchelle,lenoyauaccumbensestle lieu d’intégration des informations motivationnelles (aire tegmentale ventrale), d’éveil (thalamus),

AMYGD CPFm Dorsal Ventral THALAMUS PV ML/IL Dorsale Caudale HIPPOCAMPE Ventral Dorsal PALLIDUM VENTRAL Subcommisural Ventromédian SUBSTANCE NOIRE Compacte Réticulée ATV HYPOTHALAMUS AMYGDALE

émotionnelles (amygdale), contextuelles (hippocampe), exécutives et cognitives (cortex préfrontal médian).Ilestàsontourconnecté,pardesvoiesdirectesouindirectes,vialepallidumventraloula substance noire, à des structures impliquées dans les fonctions basiques de survie (hypothalamus latéral), dans la motivation (aire tegmentale ventrale), dans la locomotion (Striatum), et dans les fonctionsexécutives(cortexpréfrontalmédianetThalamus).L’ensembledesinformationsafférentes aunoyauaccumbensysontdoncconfrontéesettraduitesencomportementsadaptésauxconditions environnementales(Groenewegenetal,2007).



iii. Intégrationdesinformationsàl’échellesynaptique

Danslenoyauaccumbens,lesépinesdendritiquesdesMSNsGABAergiquespeuventêtrelaciblede trois types d’éléments présynaptiques: les afférences dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale, les afférences glutamatergiques de l’hippocampe et celles du cortex préfrontal médian (figure5).Cetteconvergencedetroissynapsespermetdeconfronterlesinformationscontextuelles de l’hippocampe et exécutives du cortex préfrontal médian et de les moduler par l’information motivationnelledopaminergiqueenprovenancedel’airetegmentaleventrale.

Ainsi, en cas de renforcement positif dans un contexte précis (figure 5a), une forte libération de dopamineparlesafférencesdel’airetegmentaleventrale(figure5a.(1))estassociéeàl’activation desafférencesglutamatergiquesdel’hippocampeparlecontexte(figure5a.(2)).Ceciconduitàla miseenplaced’unepotentialisationàlongterme(LTP)auniveaudelasynapsehippocampeͲnoyau accumbens (figure 5a. (3)) et donc à l’enregistrement d’un renforcement positif contextuel. SimultanémentunedéͲpotentialisationàlongterme(LTD)alieudanslasynapsecortexpréfrontal médianͲnoyauaccumbenspourladiminutiondel’inhibitionexécutiveducortexpréfrontalmédian (figure5a.(4)).Lecontexteassociéauplaisirestrenforcéetlecontrôleexécutifs’orienteversla recherched’expérimenterdenouveauceplaisir.

Danslecascontraire,unesituationaversive(figure5b.)provoqueundéfautdedopaminedansle noyau accumbens (figure 5b. (1)), qui conduit  à une LTD de la synapse hippocampeͲnoyau accumbens(figure5b.(2))etàuneLTPdelasynapsecortexpréfrontalmédianͲnoyauaccumbens (figure5b.(3)).Ilenrésultel’encodaged’uneaversionpourlecontexteetcelafavoriselaflexibilité comportementaleetlarecherchedenouvellesstratégiesexécutives(SesacketGrace,2010).

Le système dopaminergique est également impliqué dans la transmission glutamatergique via ses récepteurs. La libération de glutamate est dépendante de l’activité des récepteurs D2 pré synaptiques(D2s)présentssurlesafférencesglutamatergiques(Centonzeetal,2004)etl’activitédes D1estimpliquéedanslaplasticiténeuronaleauniveaupostsynaptique,notammentparl’interaction aveclesrécepteursAMPA(BeurrieretMalenka,2002).





Figure 5. Schéma de l’intégration des informations dopaminergiques et glutamatergiques à l’échellesynaptiquedanslenoyauaccumbens. (DaprèsSesacketGrace,2010.ATV:airetegmentaleventrale,CPFm:cortexpréfrontalmédian,Amy:amygdale,LTP:long termpotentiation,LTD:longtermdepression)   c. L’aireTegmentaleVentralerégiondecorpscellulairesdopaminergiques Ilexistedeuxvoiesdopaminergiquesmajeuresdanslecerveau,d’unepart,lavoienigroͲstriéedont lescorpscellulairessontdanslasubstancenoireetprojettentleursaxonesverslestriatumdorsal(ou CaudePutamenchezlerat).Cettevoieestimpliquéedanslesrégulationsmotrices.D’autrepart,la

Dendrite d’un MSN du Nac Flexibilité comportementale CPFm ATV Hippocampe Information contextuelle Amy Valence émotionnelle Information motivationnelle LTD entre CPFm et Nac : augmentation de la flexibilité comportementale

LTD entre Hipp et Nac : évitement de ce contexte

D1 AMPA

D2

b. Plasticité synaptique induite en cas de contexte induisant un renforcement négatif

Dopamine Glutamate Récepteur D1 Récepteur D2 Récepteur AMPA (1) (2) (3)

a. Plasticité synaptique induite en cas de contexte induisant un renforcement positif

Dendrite d’un MSN du Nac Flexibilité comportementale CPFm ATV Hippocampe Information contextuelle Amy Valence émotionnelle Information motivationnelle ++ LTD entre CPFm et Nac : diminution de la flexibilité comportementale vis-à-vis de ce contexte.

LTP entre Hippocampe et Nac : renforcement de ce contexte D1 AMPA D2 (1) (2) (3) (4)

voiemésocorticolimbiquedontlescorpscellulairessetrouventdansl’airetegmentaleventraleest impliquée dans les renforcements et la motivation (Wise 2004) (voir figure 6). Les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale jouent un rôle central dans le système de la récompense puisque ce sont eux qui produisent ladopamine à l’origine de la sensation du plaisir libéréedanslenoyauaccumbens.Leuractivitéestréguléepardenombreusesafférencesauniveau deleurscorpscellulairesmaisaussiauniveaudeleursterminaisonsdanslecortexpréfrontaletle noyauaccumbens.



Figure 6. Principales connexions de l’aire tegmentale ventrale dans le système mésocorticolimbique.

(CPF:Cortexpréfrontal,ATV,Airetegmentaleventrale,Nac:Noyauaccumbens).



L’aire tegmentale ventrale est une structure médiane du mésencéphale, formée de 60 à 65% de corps cellulaires dopaminergiques, de 30 à 35 % d’interneurones GABAergiques et de 2Ͳ3% de neuronesglutamatergiques(NairͲRobertsetal,2008).Lesneuronesdopaminergiquespossèdentdes propriétésdepacemakerassurantuneactivitébasaleconstantedecesneurones,pardesdécharges spontanées (Grace et Onn, 1989). Cette activité spontanée est régulée par des potentiels post synaptiquesinhibiteurs(IPSPs)réguliersdesinterneuronesGABA(GraceetBunney,1985).

L’airetegmentaleventraleémetsesprojectionsdopaminergiquesversplusieursstructurestellesque les tubercules olfactifs, l’amygdale, l’hippocampe mais surtout le cortex préfrontal médian et le noyauaccumbens.Lesneuronessontrépartisdansl’airetegmentaleventraleselonleurspropriétés métaboliques et électriques et les structures cibles de leurs efférences (revue: Sesack et Grace, 2010). Ainsi les neurones aux propriétés de décharge rapide projettent vers le noyau accumbens core,lenoyauaccumbensshellmédian,lecortexpréfrontaletlenoyaubasolatéraldel’amygdale, tandisquelesneuronesauxpropriétésdedéchargelenteprojettentplutôtverslenoyauaccumbens shelllatéraletlestriatumdorsal(Lammeletal,2008).   CPF Nac ATV GABA Glutamate Dopamine

d. Lesafférencesglutamatergiques

Enplusdeladopamine,leglutamateesttrèsprésentdanslesystèmedelarécompense.Iljoueun rôleimportantpourl’intégrationd’informationscorticalesetlimbiquesetpourlarégulationdela plasticité synaptique de ce système. Il provient majoritairement d’afférences du cortex préfrontal (figure7),unedestroisstructuresmajeuresdusystèmemésocorticolimbique(figure1.),maisaussi decertainesstructureslimbiquesetsubcorticales.   Figure7.Principalesconnexionsducortexpréfrontaldanslesystèmemésocorticolimbique. (CPF:Cortexpréfrontal,ATV,Airetegmentaleventrale,Nac:Noyauaccumbens).  i. LesafférencesglutamatergiquesduCortexPréfrontalmédian Lecortexpréfrontalestunestructurecorticaleimpliquéedansdenombreusesfonctionscognitives supérieures,commelecontrôleexécutif,lechangementderègleoul’inhibitionderéponse.C’estla seule zone corticale qui reçoit et envoie des informations vers les systèmes neuromodulateurs, notammentviasapartiemédianeforméedesairesprélimbiquesetinfralimbiques.Ilestconstituéà 85% de neurones pyramidaux glutamatergiques, les 15% restants étant des interneurones GABA inhibiteurs.

Lesprojectionsdesneuronespyramidauxglutamatergiquesexcitateursducortexpréfrontalmédian, fontleurssynapsesaveclesneuronesdopaminergiquesdel’airetegmentaleventralequiprojettent euxͲmêmes de nouveau vers le cortex préfrontal médian, formant une boucle d’activation réciproqueentrelesdeuxstructures(CarretSesack,2000).

Au niveau du noyau accumbens, les projections sont régionalisées de façon dorsoͲventrale(voir figure8):lecorereçoitdesafférencesprovenantpréférentiellementducortexpréfrontalmédian dorsal(ducortexcingulaireantérieuretdel’aireprélimbiquedorsale),tandisquelesprojectionsvers leshellproviennentducortexpréfrontalmédianventral(del’aireprélimbiqueventraleetdel’aire CPF Nac ATV GABA Glutamate Dopamine

infralimbique)(Berendseetal,1992;Brogetal,1993;ShirayamaetChaki,2006;Ikemoto,2007, Kalivas,2009).  Figure8.Projectionsrégionaliséesducortexpréfrontalmédianverslenoyauaccumbenschezle rat. LapartiedorsaleduCPFm,constituéeducortexcingulaireantérieuretduprélimbiquedorsal,projettepréférentiellement vers le core du noyau accumbens tandis que la partie ventrale du CPFm, constituée du prélimbique ventral et de l’infralimbique,projetteprincipalementversleshelldunoyauaccumbens.

D’aprèsl’atlaspourratdePaxinosetWatson,1986.Coupescoronales,cordonnéesbregmaantérieur+2.7mmet+1.6mm. (Légende:CxCg:CortexCingulaire,PL:cortexPrélimbique,IL:CortexInfralimbique,Nac:NoyauAccumbens,MII:cortex moteur secondaire, Mi: cortex moteur primaire, SIJ: cortex somatosensoriel primaire, fmi: forceps mineur du corps calleux,ec:capsuleexterne)



ii. Lesafférencesglutamatergiqueslimbiquesetsubcorticales

L’hippocampe qui est chargé de l’information spatiale, contextuelle et mnésique et le noyau basolatéraldel’amygdale,chargédel’informationaffectiveetdesassociationsconditionnelles,sont deux structures limbiques reliées au système mésocorticolimbique. Elles sont constituées de neuronespyramidauxglutamatergiques,quiprojettentverslecoreetleshelldunoyauaccumbens ainsi que vers le cortex préfrontal. Ces structures reçoivent également des afférences du noyau accumbensetducortexpréfrontalmédianetsontconnectéesentreelles,cequiformedesboucles Cx Cg antérieur PL dorsal PL ventral IL Nac shell Nac core Bregma + 2,7mm Bregma + 1,6mm MI MII CPu MI SIJ SIJ fmi ec

deconnexionsréciproquesentrelesstructureslimbiquesetlesystèmemésocorticolimbique(Broget al,1993).

L’aire tegmentale ventrale n’est pas la cible directe de ces structures et leur influence sur les neurones dopaminergiques s’exerce via le noyau accumbens et le cortex préfrontal médian. En revanche, elle reçoit des projections glutamatergiques de plusieurs structures subcorticales dont l’hypothalamuslatéraletmédian,lasubstancegrisepériaqueducale,lepallidumventralouencorele tegmentumdorsolatéraletlepédonculopontin.Cesafférencesglutamatergiquessubcorticalesfont leurs synapses avec les neurones dopaminergiques projetant vers le noyau accumbens (MenaͲ Segoviaetal,2008).Lesstructuresglutamatergiquesquiémettentdesefférencesverslesneurones mésolimbiquessontégalementinterconnectéesentreelles,etrégulentdefaçonintégréel’activité desneuronesdopaminergiques(GeisleretZahm,2005)(figure9).   Figure9.Principalesstructuresémettantdesafférencesverslesystèmemésocorticolimbique. (CPFm:cortexpréfrontalmédian,ATV:Airetegmentaleventrale,Nac:NoyauAccumbens,PV,PallidumVentral,Hipp: Hippocampe,Amy:Amygale,LC:LocusCoeruleus,Raphé:NoyauduRaphé)    *OXWDPDWH 'RSDPLQH *$%$ 1RUDGU«QDOLQH 6«URWRQLQH

1DF

&3)P

$79

LC Raphé 39 $P\ +LSS

3. Conclusion

Le système mésocorticolimbique ou système de la récompense, est constitué de trois structures (l’aire tegmentale ventrale et ses neurones dopaminergiques, le cortex préfrontal médian et ses neurones glutamatergiques et le noyau accumbens pour l’intégration de ces informations) en interaction par des boucles de régulation réciproques directes ou indirectes (voir figure 9). Il est responsabledel’encodaged’informationsmotivationnellesetexécutivesgrâceàl’interprétationde stimulationsrenforçantesetcontextuelles.Lemaintiendel’équilibrehoméostasiquedecesystème estessentielpourlarégulationducomportementdirigéversunecibled’unindividu.Ladérégulation de ce système par une perturbation au niveau d’une des structures ou d’une des boucles de régulation conduit à des adaptations complexes et étendues à l’ensemble du système et aux structureseninteraction.

Chapitre

 II: Etat des connaissances sur la neurobiologie de la

cocaïne



1. Leseffetsd’unepriseaigüedecocaïne. a. Leseffetsd’unepriseaigüedecocaïnesurladopamine.  Lacocaïneestuninhibiteurdelarecapturedescatécholamines.Ellesefixesurlestransporteursàla dopamine(DAT),àlasérotonine,(SERT)etàlanoradrénaline(NET)quisetrouventsurlamembrane plasmique neuronale (Kuhar et al, 1991). Ces transporteurs sont chargés de capturer les catécholaminesextracellulairesetdelesramenerverslemilieuintracellulaireprésynaptique,afinde réguler leur concentration au niveau de la fente synaptique. L’inhibition de l’activité des transporteursparlacocaïneprovoqueuneaugmentationexacerbéedecesneurotransmetteursdans l’espaceextracellulairedesstructuresciblesdesneuronescatécholaminergiquescommelestriatum, lenoyauaccumbensetlecortexpréfrontal(voirlemécanismefigure10).

L’injectiondecocaïnechezdesratsnaïfsprovoqueuneaugmentationrapidededopaminedansle Striatumetparticulièrementdanslenoyauaccumbensquiatteintsonmaximumaprès20minutes. Cette augmentation de dopamine dans le noyau accumbens est concomitante avec une augmentationdel’activitélocomotrice(Kalivas&Duffy,1993a).





Figure10.Effetd’unepriseaigüedecocaïnesurladopamine.

La cocaïne se fixe sur le transporteur à la dopamine (DAT) et bloque la recapture de la dopamine dans la voie mésocorticolimbique.Cecipotentialiselaneurotransmissiondopaminergiqueetinduitunplaisiretuneeuphorieintenses (d’aprèsKuharetal,1991)  Vésicules Récepteurs dopaminergiques Fente synaptique DATs Récepteurs Dopaminergiques DATbloquéparla cocaïne Elémentpost synaptique

L’augmentationexacerbéedeladopamineestuneétapeclépourlamiseenplaced’adaptationsplus complexes conduisant à la dépendance. En effet, elle est également observée pour les autres substances addictives (les opiacés, l’alcool, la nicotine et les autres psychostimulants comme l’amphétamine)(DiChiaraetImperato,1988),bienqueleurciblepharmacologiqueinitialenesoit pasdirectementladopamine.  b. Leseffetsd’unepriseaigüedecocaïnesurleglutamate. L’actionpharmacologiqueinitialedelacocaïneneciblepasdirectementlesystèmeglutamatergique. Plusieursétudesneconstatentpasdemodificationdestauxdeglutamatedanslenoyauaccumbens aprèsuneinjectionaigüedecocaïne(Pierceetal,1996;Fitzgeraldetal,1996).Ilacependantété rapporté que l’administration de fortes doses de cocaïne en aigüe pouvait entrainer une augmentationdeglutamatedanslesstructuresdusystèmemésocorticolimbique(cortexpréfrontal médian et noyau accumbens) mais pas dans les structures extrapyramidales tel que le striatum (Smithetal,1995;Reidetal,1997;Miguensetal,2008).L’augmentationdeglutamateobservée uniquement après une injection de doses élevées de cocaïne pourrait donc être le résultat de perturbations en cascade doseͲdépendantes, partant de l’effet inhibiteur de la recapture des catécholaminesdelacocaïneetserépercutantsurlesystèmeglutamatergique.  2. Leseffetsd’unepriserépétéedecocaïne. L’actionpharmacologiquedelacocaïneinduisantuneaugmentationexacerbéedescatécholamines dansl’espacesynaptique,provoqueunetrèsfortestimulationdel’ensembledescomposantesdes systèmescatécholaminergiquesetnotammentdusystèmedopaminergique. L’organisationdusystèmenerveuxcentralenréseauetl’interdépendancedesdifférentesstructures, permettentnormalementdemaintenirunéquilibrehoméostasiqueauniveaumoléculaire,cellulaire, neurochimique et structurel. La prise de cocaïne provoque une amplification exacerbée de la neurotransmission dopaminergique qui, lorsqu’elle est répétée sur le long terme engendre des perturbationsnonseulementdusystèmedopaminergiquemaisaussidel’ensembledessystèmesen interaction(Noble,2008).