Résultats des études dans les autres indications de thérapie cellulaire

Tout le développement pré-clinique et les études préliminaires humaines décrites précédemment concernent l’infarctus du myocarde, soit à sa phase aiguë, soit constitué dans le cadre de l’insuffisance cardiaque post-infarctus. Mais d’autres indications de thérapie cellulaire cardiaque sont à des stades de développement plus ou moins avancés.

7.1. Cardiomyopathie dilatée non ischémique

L’intérêt de la thérapie cellulaire a été évalué dans les cardiomyopathies dilatées non ischémiques. Après plusieurs études prometteuses sur des modèles de rongeurs^176-178, ces thérapies ont été directement testées chez l’Homme en raison d’un accès limité aux modèles pré-cliniques de cardiomyopathie dilatée, les rares modèles étant des modèles canins, chers et difficile de mise en œuvre. De plus, la sécurité de la thérapie cellulaire par voie intra-coronaire ou trans-endocardique ayant été démontrée dans la cardiopathie ischémique, les études pré-cliniques de sécurité étaient moins nécessaires. Ainsi plusieurs études sont en cours de réalisation ou ont été publiés récemment.

Comme pour la cardiopathie ischémique, les cellules mononuclées de moelle osseuse ont été évaluées en premier. Ces cellules ont été évaluées dans au moins trois études dont les résultats sont concordants. Dans l’étude ABCD, 81 patients ont été randomisés entre thérapie cellulaire et placebo¹⁷⁹. A 3 ans, la fraction d’éjection était améliorée de 5% dans le groupe traité alors qu’elle restait inchangée dans le groupe contrôle. En parallèle, les scores

de qualité de vie étaient également améliorés. Les études TOPCARE-DCM et Regenerate-DCM ont confirmés ces résultats^140,180. Ces deux études ont inclus respectivement 33 patients (sans groupe contrôle) et 60 patients (répartis en 4 groupes en fonction de l’administration concomitante de G-CSF). Dans ces 2 études, la thérapie cellulaire était associée à une amélioration de la fraction d’éjection de 5% et 3% respectivement, ainsi qu’une amélioration du NT-pro-BNP et des symptômes. En revanche, l’étude MiHeart study ayant randomisée 106 patients était négative¹⁸¹.

Les cellules progénitrices circulantes ont également été évaluées dans une étude randomisée plus large avec des résultats très prometteurs. Vrtovec et collaborateurs ont randomisé 110 patients entre thérapie cellulaire par voie intra-coronaire et placebo, avec un suivi relativement long (5 ans)¹⁸². Dans cette étude, la thérapie cellulaire était associée à une augmentation de la fraction d’éjection, maximale à 3 ans (+8%), associée à une amélioration du test de marche de 6 minutes et une baisse du NT-proBNP. De plus, on observait dans cette étude une diminution significative de la mortalité liée principalement à une diminution de la mortalité par insuffisance cardiaque.

Les MSCs ont quant à elles été évaluées dans peu d’études jusqu’à présent. L’étude POSEIDON-DCM a comparé l’administration trans-endocardique de MSCs autologues et allogéniques chez 37 patients. Le traitement allogénique permettait une augmentation significative de la fraction d’éjection de 8% ainsi qu’une amélioration significative également du test de marche, des scores de qualité de vie et une diminution du NT-proBNP¹⁸³. Les améliorations observées avec la thérapie autologue n’étaient pas significatives. La deuxième étude ayant évalué les MSCs dans la cardiopathie dilatée a testé leur administration par voie intra-veineuse chez 22 malades (10 traités par MSCs, et 12 traités par placebo). Si une amélioration du test de marche et des scores de qualité de vie était observée, il n’existait aucune différence en termes de fraction d’éjection et de volume ventriculaire. Néanmoins, l’administration intra-veineuse rend difficile l’interprétation de ces résultats concernant l’efficacité des cellules utilisée étant donné les problèmes de ciblage et de rétention précédemment décrits avec cette approche.

Enfin, les cellules souches cardiaques sont en cours d’évaluation dans l’étude DYNAMIC (phase 2) qui évalue l’administration des CDCs par injection dans les 3 vaisseaux

coronaires dans la cardiomyopathie dilatée. Les résultats préliminaires (14 patients) sont rassurants concernant l’efficacité et suggèrent une amélioration de la fraction d’éjection de 16% associée à une amélioration fonctionnelle (test de marche et questionnaires de qualité de vie).

7.2. Angor réfractaire

En raison des propriétés pro-angiogéniques des cellules souches et de leur capacité à améliorer la perfusion myocardique, la thérapie cellulaire a été testée chez les patients présentant un angor dit réfractaire. Ces patients présentent un angor résistant au traitement médical et sans possibilité de revascularisation en raison de lits d’aval des artères épicardiques très altérés, d’impossibilité technique, ou en raison d’anomalies de la microcirculation.

Dans cette indication, seules les cellules souches médullaires ou circulantes ont été testées. Quatre études ont étudié les cellules mononuclées de la moelle injectées par voie trans-endocardiques (dans 3 de ces études)^184-186, et une étude par voie veineuse rétrograde en cathétérisant le sinus coronaire¹⁸⁷. Dans ces 4 études, l’injection de cellules mononuclées de moelle améliore la perfusion myocardique mesurée par scintigraphie et ceci est associé à une meilleure qualité de vie mesurée par des scores, par la classe d’angor et par le stade NYHA de dyspnée. Enfin il est également observé une amélioration de la tolérance à l’effort et une diminution du nombre de segment ischémique (études de van Ramshorst et collaborateurs¹⁸⁶ et de Beeres et collaborateurs¹⁸⁴).

Plusieurs études ont étudié l’injection de cellules CD34+. Deux d’entre elles ont montré que la thérapie cellulaire était associée à une diminution des symptômes angineux et une amélioration de la perfusion respectivement après leur administration par voie trans-endocardique chez 167 patients¹⁸⁸ et intra-coronaire chez 112 patients¹⁸⁹. En revanche, l’étude RENEW a été arrêtée par le promoteur pour des raisons stratégiques (économiques) après inclusion de 112 patients¹⁹⁰. Ainsi, le nombre de patients prévus n’ayant pas été inclus, la puissance nécessaire pour montrer un effet n’était pas atteinte.

Enfin, les études REGENT-VSEL et PROGENITOR ont utilisé des cellules CD133+ injectées par voie trans-endocardique sur un faible nombre de patients avec des résultats

différents^191,192. Si l’étude PROGENITOR montrait une diminution des symptômes angineux et une amélioration de la perfusion¹⁹¹, l’étude REGENT-VSEL était négative pour tous les critères de jugement (perfusion, fonction ventriculaire gauche et symptômes)¹⁹². Une autre étude a également fait appel à l’injection de pro-mononcytes et montré une amélioration de la qualité de vie et des symptômes¹⁹³.

Deux meta-analyses ont récemment compilé la majorité de ces études avec pour résultats, un bénéfice de la thérapie cellulaire sur les symptômes angineux et la perfusion myocardique, mais également sur la survenue d’évènements cardiaques majeurs^192,194.