pembrolizumab), et un par anti PD-L1 (atezolizumab).
Deux patients ont présenté une réponse dissociée surrénalienne. Un patient de 54 ans (patient
D) traité par pembrolizumab a présenté après 7 semaines de traitement une nette diminution
pulmonaire primitive et d'une lésion péritonéale, confirmées sur le scanner d’évaluation à 12 semaines. Une patiente de 60 ans (patient E) traitée par nivolumab a présenté après 13 semaines de traitement une diminution en taille de la lésion surrénalienne contrastant avec l’augmentation de la masse pulmonaire primitive et d’une adénopathie médiastinale. Les autres observations sont une réponse dissociée de deux masses pulmonaires chez le même patient, l’une augmentant de taille et l’autre diminuant ( -40% et +20%) sur les 3 premiers scanners d’évaluation ; une réponse dissociée hépatique avec augmentation significative isolée d’une lésion hépatique tandis que les autres restaient stables chez un autre patient et pour finir une diminution ou stabilité des lésions pulmonaires avec apparition de lésions ganglionnaires augmentant en taille sur les examens consécutifs chez les autres patients.
4. Comparaison de RECIST 1.1, iRECIST et irRECIST à la 1ère suspicion de progression
123 patients ont présenté une suspicion de progression au cours de l'étude. 43 progressions ont été confirmées par le décès du patient ou la décision d’arrêt du traitement lié à une progression tumorale clinique, chez respectivement 30 et 13 patients. Finalement, 80 patients ont pu être évalués radiologiquement selon les critères irRECIST et iRECIST avec un scanner de confirmation de progression. Sur ces 80 patients, 15 évaluations montraient des conclusions discordantes selon irRECIST et iRECIST, mais seulement 3 (3,7%) avec un impact thérapeutique théorique (tableau 8). Ces 3 patients étaient considérés en progression confirmée par irRECIST mais pas par iRECIST (qui les identifiait à nouveau comme iUPD, permettant la poursuite du traitement). Le suivi de ces patients a montré une confirmation de progression à l’évaluation suivante et ils sont tout 3 décédés dans les 6 semaines.
La progression n'a pas été confirmée selon irRECIST et iRECIST chez 17 patients : 9 d'entre eux jugés maladie stable selon irRECIST et en iUPD selon iRECIST ; 3 d'entre eux comme
maladie stable selon irRECIST et iPR selon iRECIST, 5 patients identifiés comme maladie stable selon les 2 critères et 1 patient en réponse partielle selon les 2 critères. Ces 17 patients correspondent à des réponses atypiques :7 répondant à la définition de pseudo-progressions et 10 à une réponse dissociée.
Sur les 60 patients progresseurs confirmés à la fois par irRECIST et iRECIST, 3 patients ont en réalité eu une réponse dissociée, non reconnue par les critères, cela étant lié au choix des lésions cibles sur le scanner baseline.
DISCUSSION
Nous avons effectué une analyse rétrospective des scanners d’évaluation tumorale des patients suivis pour CBNPC métastatique traités par antiPD-1 ou antiPDL-1 afin de décrire les profils de réponses non conventionnelles et de comparer les critères radiologiques RECIST v1.1, irRECIST et iRECIST.
1. Pseudo-progression
La pseudo-progression sous immuno-modulateur est à présent un phénomène connu et documenté, caractérisé par une réponse ou une stabilité après une augmentation initiale de la masse tumorale ou par une diminution de la masse tumorale malgré l'apparition de nouvelles lésions (9). Dans cette étude, 5% (8/160) des patients ont présenté une pseudo- progression, principalement traités avec des anti PD-1. Ce taux est similaire aux données de la littérature dans le CBNPC avancé ou métastatique sous nivolumab ou pembrolizumab. Dans une étude de phase 1 sur le CBNPC avancé sous nivolumab, le taux de pseudo-progression était également de 5% (6/129) (22). Ce phénomène de pseudo-progression est également décrit dans d’autres cancers sous immunomodulateurs. En particulier dans le mélanome, ou le taux semble un peu plus élevé, estimé aux alentours de 10% (entre 6,7 et 12% selon les études) (9,32). D’autres études retrouvaient un taux de 1,5 % (1/ 65) dans les cancers de vessie et de 1,8 % pour les cancers du rein (3 /168) (8). Néanmoins les chiffres rapportés dans la littérature doivent prendre en compte le fait que dans les études, la majorité des patients ne poursuit pas le traitement lors de la première progression RECIST : soit parce que l’état général ne le permet pas, soit parce que la possibilité de poursuivre le traitement malgré la progression n’est pas connue/utilisée. Dans notre étude, à l’inverse, la plupart des patients ont eu la possibilité de poursuivre le traitement pendant les 4 à 8 semaines requises pour réaliser
la nouvelle évaluation scanographique ce qui permet de limiter le nombre de pseudo- progressions « ignorées » par un changement trop précoce de ligne thérapeutique.
2. Réponses dissociées
La réponse dissociée est un autre modèle de réponse non conventionnelle observée dans cette étude, chez 7.5% des patients (12/160). Ce type de réponse suggère un profil de réponse immunitaire différent en fonction des organes. Dans notre étude, les lésions métastatiques surrénaliennes étaient celles qui semblaient mieux répondre à l’immunothérapie. Cela est concordant avec deux études de Nishino et al. dans le CBNPC sous anti-PD1 (45,46), qui démontrent une différence significative dans le taux de réponse et le changement de taille des lésions en fonction du site métastatique. Dans ces études, les lésions surrénaliennes et ganglionnaires sont celles qui répondaient le plus et les lésions hépatiques le moins. Ce type de réponse est peu rapporté dans la littérature mais est probablement sous-estimé car il ne peut souvent pas être détecté par les critères radiologiques s’il n’entraine pas une augmentation significative de la somme des lésions cibles ou si le phénomène implique certaines lésions non cibles (ne permettant pas de juger les modifications « non équivoques »).